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三胎妊娠的3例新生儿同患Ⅴ型先天性成骨不全

【摘要】本文报告了干扰素诱导跨膜蛋白5（interferon-inducedtransmemb

raneprotein5，IFITM5）基因杂合变异导致的Ⅴ型先天性成骨不全（osteoge

nesisimperfecta，OI）的1家系3例患儿。该三胞胎患儿分别在生后21、16

和17d以气促和多发骨折起病，入院体格检查时均见散在花斑纹、硬肿，三胞胎

之二右手腕见数粒疱疹；三胞胎之小口腔可见散在疱疹、溃烂；合并新生儿败血

症、休克、呼吸衰竭、新生儿坏死性小肠结肠炎及颅内感染。全外显子测序检测

到三胞胎患儿致病变异位于干扰素诱导跨膜蛋白5（interferon-inducedtrans

membraneprotein5，IFITM5）编码基因的5-非翻译区，1个碱基C转换成T

（c.-14CT）。IFITM5基因相关疾病为Ⅴ型OI，为常染色体显性遗传。结合IF

ITM5基因变异所致临床表型，3例患儿确诊为Ⅴ型OI。经过呼吸支持、抗感染

及对症支持治疗后三胞胎均顺利出院。出院后随访至3岁，三胞胎营养状况良好，

大运动发育稍迟缓，均再发不同程度、不同部位的骨折。

【关键词】成骨不全；V型成骨不全；干扰素诱导跨膜蛋白5；新生儿；三胎

妊娠

三胞胎患儿，均为男性，因气促、反应差和多发骨折于24日龄（2019年1

2月）由外院转至广州市妇女儿童医疗中心。3例患儿分别于生后21、16和17d

无明显诱因出现气促、反应差及肢体活动障碍，当地医院考虑存在宫内感染，完

善胸腹部X射线片检查时发现锁骨、肋骨、桡骨等多处骨折。

患儿为自然受孕，胎龄34周+4剖宫产出生，出生体重分别为1550、2300

和1400g，出生身长分别为43、47和42cm，1、5和10minApgar评分均为10分。

患儿母亲既往体健，孕期规律产前检查，自述幼时骨折1次（具体时间不详），

否认孕期病毒感染及放射线等不良接触史，否认不良孕产史，已育2个女孩，分

别为3岁、2岁，身体状况良好；有1次人工流产史。患儿父亲身体健康。患儿

外祖父有脊柱侧弯和骨质疏松病史。

转入本院后体格检查时可见三胞胎均有散在花斑纹和硬肿，其中三胞胎之二

右手腕可见数粒疱疹，三胞胎之小口腔可见散在疱疹、溃烂。合并新生儿败血症、

休克、呼吸衰竭、新生儿坏死性小肠结肠炎及颅内感染。经呼吸支持、抗感染及

对症支持治疗后，患儿病情明显好转。住院期间患儿常规复查胸腹部X射线片，

发现锁骨、肋骨再次出现自发性骨折。完善全身正位及四肢长骨X射线片，发现

锁骨、肋骨及四肢长骨骨皮质菲薄，骨密度减低，可见多处骨质不连续，骨小梁

中断，部分骨断端成角、移位，部分可见球形骨痂（图1）。依据病史及相关辅

助检查资料，怀疑患儿为成骨不全（osteogenesisimperfecta，OI）。因文献

报告可在约一半的受累个体中观察到Ⅴ型OI，且Ⅴ型OI显著的病理特征为增生

性骨痂形成［1］，故高度怀疑3例患儿为Ⅴ型OI。

为进一步明确诊断，对患儿及父母进行全外显-家系检测和分析（由广州嘉

检医学检验所完成），结果显示三胞胎均为位于11p15.5的干扰素诱导跨膜蛋白

5（interferoninducedtransmembraneprotein5，IFITM5）基因变异，其5

非翻译区的一个频发变异（c.-14CT）导致Ⅴ型OI；IFITM5参与骨的形成和成

骨细胞的成熟，仅在骨骼组织中表达。该变异遗传自患儿母亲（杂合状态），为

常染色体显性遗传（图2）。诊断明确后，经过局部肢体制动及减少外源性刺激

等对症支持治疗后，三胞胎患儿均顺利出院。出院后随访至3岁，三胞胎患儿营

养状况良好，大运动发育稍迟缓，均再发不同程度、不同部位骨折。

讨论

OI是一种骨骼发育不良疾病，易导致骨折和骨畸形复发，临床表现多样，

其病变不仅限于骨骼，还常累及眼、耳、皮肤、牙齿等，特点是多发性骨折、蓝

巩膜、进行性耳聋、牙质改变、关节松弛和皮肤异常［2］。超过80%的OI病例

与L1A1或COL1A2的显性遗传变异有关。然而，其余病例涉及许多其他非胶原蛋

白基因。除IFITM5和WNT1也与常染色体显性OI有关外，所有这些基因都是常

染色体隐性遗传。根据临床严重程度，将最初的临床分类分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型

和Ⅳ型［3］，进一步分为轻度、中度、重度和极重度［4］。2012年已经证实

反复出现的杂合子变异IFITM5（c.-14CT）是Ⅴ型OI的基础。尽管该变异是最

常见的引起Ⅴ型OI的IF