狼疮肾炎药物治疗研究进展 .pdf

狼疮肾炎药物治疗研究进展

【摘要】狼疮肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最常见靶器官损害，也是SLE患者最

主要死亡原因之一。因此，LN防治一直以来都是SLE疾病管理中关键。为了提高LN

肾脏缓解率、延长疾病缓解时间，同时实现高效免疫抑制与低毒副作用之间平衡，越来越

多针对不同靶点新型药物正在陆续开发。本文参考近年来最新研究，结合LN发病机制，

对包括他克莫司、沃罗抱素、贝利尤单抗、泰它西普、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR

-T)等在内治疗药物进行综述，着重介绍LN药物治疗最新进展，为临床提供更为全面

选择方案。

【关键词】红斑狼疮，系统性；狼疮肾炎；治疗；生物制剂

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种慢性系统性自身免疫

病，以全身多系统多脏器受累、反复复发缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点［1］。

我国SLE患病人数超过100万，患病率高达(30^70)/10万人［2］。狼疮肾炎(lupusnep

hritis,LN)是继发于SLE免疫性肾损伤，也是终末期肾病(end-stagerenaldisease,

ESRD)常见病因之一［3］。LN一旦进展为ESRD,疾病就会明显恶化，死亡风险也急剧升

高［4］。因此，早期和准确LN诊断以及迅速开始治疗对于改善SLE患者结局至关重要。

近年来，随着几种新型药物获批以及一些有希望临床试验结果出现，LN免疫抑制

格局发生了翻天覆地变化。本文将结合LN发病机制，着重介绍LN药物治疗现况及最

新进展，为临床提供更为全面和更多可能性选择方案。

1LN发病机制概述

在过去几十年中，随着基因与分子生物学技术发展，人们对SLE及LN所涉及炎

症和免疫途径理解取得了突飞猛进进展，包括B细胞、I型INF(INF-I)信号传导和补

体系统在内一些分子靶点逐渐被用于SLE和/或LN治疗。

B细胞在SLE和LN发病机制中具有重要地位，其由于各种基因遗传多态性而持

续被激活，并持续产生相应自身抗体以及免疫调节介质，如B细胞刺激因子(Blym-ph

ocytestimulator,BLyS)、增殖诱导配体(aproliferation-in-ducingligand,APRIL)

［5-6］oINF-I系统是先天性和适应性免疫重要组成部分，是SLE标志性免疫特征，在L

N中作用复杂，包括刺激抗原呈递、增加自身反应性T细胞和B细胞存活率、激活B细

胞分化和类型转换以及抑制调节性T细胞等［7］。此外,补体系统同样参与了LN发病机制，

一方面可以通过促进核材料和凋亡碎片清除从而抑制自身免疫进展［8］,另一方面，局

部补体激活诱导免疫复合物沉积后炎症反应和肾损伤［9］。

2LN治疗的历史

20世纪50年代起，糖皮质激素(glucocorticoids,GC)开始在SLE患者中使用，随

后被推广用于LN患者中，并作为首选治疗药物沿用至今。1986年，GC联合环磷酰胺(eye

lophos-phamide,CTX)方案因成为了美国公认LN标准治疗方法，但也带来了包括骨髓

抑制、性腺毒性等在内不良反应。2000年后,吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,

MMF)、他克莫司(ctxrolimus,TAC)出现规范了LN治疗，明确了从诱导到维持序贯

治疗方案，但治疗12个月后完全缓解率也仅为10%、40%［10］,并且有20%、35%患者在疾

病达到充分控制3、5年内复发［3］,而LN进展至ESRD风险也并未明显降低［11］。这

意味着LN治疗陷入了僵局。

为了突破这一“瓶颈”，科学家们在探索LN发病机制基础上开始针对不同治疗靶点

开发新药。随着几项大型III期临床试验告捷，越来越多