用于治疗杜氏利什曼虫感染病雷西莫特脂质体.pdf

文献翻译

用于治疗杜氏利什曼虫感染病雷西莫特脂质体

具体目标：

先前应用于治疗皮肤利什曼虫病的咪唑喹啉类药是toll样受体7/8激动剂。由于咪唑喹啉类药具

有疏水性，一般不能系统地用于治疗内脏利什曼虫病。我们将论证雷西莫特脂质体，一种咪唑喹啉类

药，可以系统地治疗内脏利什曼虫病。

方法：

利用水合作用把雷西莫特裹上一层薄膜，做成脂质体。然后把这种脂质体静脉注射给感染了杜氏

利什曼虫病的BALB/c小鼠

结果：

FDA认可的雷西莫特，做成脂质体后在治疗内脏利什曼虫感染病上是很有前途的

关键词：给药咪唑喹啉内脏疗法

前言：

有超过30种利什曼虫可以引起利什曼虫病。世界上大约有1200万人感染利什曼虫病，每年能导

致大约有5万人死亡这种寄生虫感染病死亡人数超过了疟疾

依靠利什曼虫的哪一亚种可以感染病人并且发展成皮肤（硕大利什曼原虫、热带利什曼虫和墨西

哥利什曼虫）、粘膜（巴西利什曼原虫）或者内脏利什曼虫病（内脏利什曼原虫、杜氏利什曼原虫和

婴儿利什曼原虫）。最致命的是内脏利什曼虫病。内脏利什曼原虫（黑热病）和杜氏利什曼原虫是靠

白蛉亚科昆虫传播的。根据前言所介绍的哺乳动物的宿主，杜氏利什曼原虫在皮肤里会被巨噬细胞吞

噬而进入体内。因此，他们失去了鞭毛，成为无鞭毛体。杜氏利什曼原虫有能力在巨噬细胞的吞噬溶

酶体里存活。于是他们急速增长，随后遍布于血管和淋巴系统。高比例的寄生虫最后将寄生于肝脏，

脾脏，骨髓中。如果任由其发展，最后会导致死亡。

在过去的70年里，对于内脏利什曼原虫最常规的治疗方式是系统的注射锑制剂，比如葡糖酸钠

或者葡甲胺锑制剂。锑制剂是剧毒的，有很多不利的副作用包括胰腺炎和心率失常。除此之外，一些

杜氏利什曼原虫已经对锑制剂疗法产生抗药性，需要发展其他的治疗内脏利什曼原虫的化学疗法。这

些疗法包括静脉滴注两性霉素B脂质体注射剂或者口服管制药物米替福新。两性霉素B是剧毒的，

需要制成脂质体避免受过效应。而且，随着两性霉素B使用的增加，利什曼原虫已经出现了抗药性。

米替福新在临床试验中有82%的治愈率。然而，这个药有致畸作用，他不能用于孕妇或者准备怀孕

的妇女。除此之外，两性霉素B也是这样的，而且现在也出现了米替福新抗药性的菌株。由于药物

抗药性的增长和目前的这些疗法的用途限制，现在有发展替代的治疗内脏利什曼原虫病方法的需求

一个替代传统疗法，它主要瞄准病原体也就是瞄准寄主——病原体的关系。通过增强宿主的免疫

应答，病原体可以被有效的清除掉，同时减少潜在的发展的耐药性。这种策略不仅用于治疗伤寒、结

核和真菌感染而且也可以用于治疗利什曼原虫病。以前的文献中也提到过聚糖类，非甲基化DNA，

和其他的免疫佐剂能成功的治疗利什曼原虫感染。特别,FDA批准的toll样受体(TLR)7/8激动剂咪唑

喹啉在临床试验中已经成功治愈皮肤利什曼病。此外,雷西莫特(图1),一个咪喹莫特衍生品和一个FDA

批准分子局部用药,也有望用于治疗皮肤利什曼原虫感染。两个咪唑喹啉诱导干扰素-a(IFN-a),白细胞

介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)在巨噬细胞和单核细胞中产生。Buates和

Matlashewski表明雷西莫特通过诱导一氧化氮的产生来降低细胞内利什曼虫的数量对这种寄生虫还

没有直接的影响。

因为雷西莫特具有疏水性不能直接体内注射，所以最近我们的团队遵从证明的原则,将雷西莫特

封装在聚合物做成的药物输送载体中。相关数据在这篇手稿将会一一呈现。我们把雷西莫特封装于脂

质体载体中去治疗内脏杜氏利什曼虫感染。它毒性会会通过测定一个细胞的生物活性来评定。此外,

雷西莫特脂质体的功效测试在定量的杜氏利什曼虫感染了器官的小鼠模型中进行，测定它的细胞因子

反应和肝酶水平。

材料与方法

材料：

所有试剂都是购买和使用未经变化的来自Sigma-aldrich公司(美国密苏里州圣路易斯)除非另有

注明。脂质体配方中的脂质膜都是购自AvantiPolarLipids公司(美国阿拉巴马州阿拉巴斯特)。水H

2O是使用密理博(马萨诸塞州，比勒利卡，美国)超纯水整体水净化系统净化的。荧光和吸收性质的

获得是与美国俄亥俄州立大学化学和生物化学系友好合作，通过FlexStation