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基于古代经典名方的中药创新药研制思路与方法

□刘良周华潘胡丹

中医药学承载着中华民族的伟大智慧、文明和文化，蕴含着优化

人类医学模式的先进思想与方法。中医药也是发展我国医药产业的重

要资源，但其防病治病行之有效的理论、方法、手段、药物等与西医

药差别很大，由此决定了中药新药的属性和特点、研制模式、审评与

注册要求，以及研发路径、技术与方法等，当与西医药有所不同。鉴

于此，国家药监局发布了《中药注册分类及申报资料要求》（以下简

称《资料要求》）。《资料要求》将中药新药注册分为中药创新药、

中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂。《资料要求》的颁布

与实施，界定了中药复方制剂和中药创新药的范畴及审评准则，为中

药复方药物研发及其产业发展给予了法律保障。本文仅就1.1类中药复

方制剂创新药的开发思路和实践进行介绍。

从源头把好中药复方制剂创新药的“方剂”遴选关

《资料要求》将中药复方制剂创新药界定为“由多味饮片、提取

物等在中医药理论指导下组方而成的制剂”。该类产品与《资料要求》

中3.2类“未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和

基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂”类似。

基于张仲景《金匮要略》乌头汤加减化裁，我们开发了治疗类风

湿关节炎寒湿痹阻证的中药创新药——“关节康”。在确定“关节康”

组方时，主要从以下三方面考虑：一是“关节康”源于经典名方乌头

汤，已从东汉末年应用至今，具备逾千年的临床应用经验和文献依据。

《金匮要略》载：病历节，不可屈伸，疼痛，乌头汤主之，由乌头五

枚、黄芪、麻黄、白芍、甘草各三两组成，上五味，哎咀四味，以水

三升，煮取一升，去滓，内蜜，更煎之，服七合，不知，尽服之。二

是乌头汤组方简洁、用药精当，堪称以中医药理论指导“增效减毒”

配伍的典范。方中乌头温经通络止痛、麻黄发表散寒通经、黄芪益气

固表、白芍缓急止痛、甘草调和诸药，五药配伍，共奏“温、散、补、

缓、调”的协同增效之功，攻邪而不伤正。在“减毒”方面，主要有

两个关键环节：配伍白芍和甘草，以缓和乌头、麻黄之烈性；内蜜久

煎并先煎乌头，且配伍甘草以解乌头之毒。三是由于乌头和麻黄的药

性之烈，以及根据我们的临床经验，将制附子替代乌头，去麻黄，加

延胡索以活血散瘀、理气止痛，组成“关节康”（制附子10克、黄芪

10克、延胡索10克、白芍12克、甘草6克），作为治疗类风湿关节

炎等关节疾病辨证属寒湿痹阻患者的基本方。由此可见，开发中药复

方制剂创新药，在选方或组方时，必须把握三个关键要素：方剂主治

功效的文献依据、中医药理论指导、现代中医临床专家的应用经验。

以产品“临床适应症”为导向开展药学研究，解决核心科学与技

术问题

开发中药复方制剂创新药的药学研究，除了按照《资料要求》中

1.1类所需内容外，还需根据所开发复方的具体问题，开展以“临床适

应症”为导向的系统研究，提供翔实的药学数据。针对乌头汤及其化

裁方“关节康”，我们重点开展了以下研究。

确定“经典名方”处方中药材的合理剂量

古代方剂中的药材配伍，常缺乏精确的称量，或仅以“枚”“粒”

表示，这显然是不精确的，更不能简单地折算。乌头汤中的原方乌头

用量是五枚，而“枚”有大小，无法进行换算。对此难题，我们在具

体研究中采用了根据《中华人民共和国药典》的规定用量和中医临床

专家的经验来确定剂量的解决思路。希望古代经典名方制剂开发能够

“复原”该方的传统经验和临床功效，但不能要求原封不动，否则会

矫枉过正、不切实际。

建立“临床功效与安全用药物质基准”

以古代经典名方加减开发中药复方制剂创新药，需在经过详细的

文献和药材资源等考证后，尽量采用传统工艺制备，采用现代化学分

析及生物活性评价技术与方法进行质量控制，保障产品质量均一、稳

定、可重现。企业需自行研发基于临床功效和安全用药的产品物质基

准，其中包含能体现产品临床功效和安全用药的化学成分和生物活性

指标及参数。

聚焦产品药效物质的富集和毒性成分控制，对古代经典名方制剂

的质量控制技术与方法进行优化

我们研究古代经典名方乌头汤及其化裁方“关节康”发现，乌头

毒性大，需谨慎使用（常以“制附子”代替）；复方药效成分和毒性

成分不清晰；方剂配伍“增效减毒”作用机制不清；安全用药标准不

完善。在技术方面也存在以下难点：活性成分含量低，难检测；药效

成分与毒性成分的生物效应重叠，难以分辨；活性成分及药理作用具

有多样