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靶向药物不良反应之精读靶向药物所致肾毒性和高血压

2009-06-0809:17稿源：《医师报》

中国医学科学院肿瘤医院马建辉

分子靶向药物进入肿瘤治疗领域已经有10年历史，针对抗血管内皮生长

因子（VEGF）及其受体和表皮生长因子及其受体（EGFR）的靶向治疗，在肾癌、

胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等晚期肿瘤的治疗

方面取得了令人可喜的进展。但这一新生事物也带来了新的问题，手足皮肤反应、

心血管毒性等分子靶向治疗的毒副反应已经引起了大家关注，肾毒性也日渐被关

注。尽管现有分子靶向治疗药物引起高血压的主要原因是末梢血管阻力增加，但

许多肾损害的主要临床表现为蛋白尿和高血压，蛋白尿的出现也与高血压有一定

关系。

发病机制靶向VEGF和EGFR的药物致肾毒性和高血压机制较复杂

人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表达，这些生

长因子与受体结合引起的正常信号传导，对维持肾小球、肾小管的组织构造及功

能发挥起着重要作用。但这些分子也可能成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对

正常肾组织结构及肾功能的损害。

VEGF及EGFR的生理功能

大量研究表明，VEGF主要在肾小球的足细胞、近曲小管、远曲小管、集合

管表达，以足细胞的表达最显著。足细胞是肾小球滤过屏障最重要的组成部分，

可防止蛋白通过肾小球滤过至尿中。VEGF可维持肾小球滤过屏障的功能，防止血

中的蛋白成分滤过至尿中。EGFR在维护肾小管的完整性与促进体外培养的肾小球

系膜细胞分裂中也发挥重要作用。

靶向药物引起肾毒性的发病机制

研究证实，VEGF过表达或低表达可引起多种肾小球、肾小管病变，导致肾

小球滤过膜通透性增高，使肾小球滤液中的蛋白质增多，超过肾小管重吸收能力

和（或）导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，

重吸收能力降低，导致肾性蛋白尿。靶向治疗药物引起的高血压可导致肾小球内

压增加，也可能是出现蛋白尿的原因之一。此外，联合用药方案中的某些药物也

可加重靶向治疗药物的肾毒性。

靶向药物引起高血压的发病机制

研究显示，VEGF抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度，VEGF减少或

对血管内皮造成的反应性下降，使维持末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外

周血管阻力增加；或使血管内皮的eNOS活性下降造成NO合成减少，NO和PGI2的

缺乏造成外周血管阻力增加，从而导致血压升高。

临床证据靶向治疗药物所致肾毒性较少见但高血压较多见

大量的临床研究结果发现，应用靶向治疗药物的患者中仅有少数发生肾

毒性，可能与这些生长因子及受体在肾小球、肾小管中表达存在明显的个体差异

有关。而抗VEGF/VEGFR的靶向治疗药物引起的高血压相对较为多见。

抗EGFR药物与肾毒性

已有文献报道抗EGFR的靶向治疗药物可引起急性肾功能障碍。目前，用

于临床或Ⅱ、Ⅲ期临床试验的抗EGFR的靶向治疗药物分为抗EGFR单克隆抗体（西

妥昔单抗、曲妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，伊马替尼、吉非替尼、

厄洛替尼）。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人-鼠嵌合单克隆抗体，特异性结合人类EGFR的细胞外

区域。美国FDA批准该药单药或与伊立替康联合用于治疗难治性结肠癌，及在放

疗基础上联合西妥昔单抗治疗进展性头颈部癌。Bonner等报道2%（13/633例）

的患者出现肾功能衰竭，但目前还没有关于服用该药所致高血压和蛋白尿的报道。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种人重组单克隆抗体，选择性地作用于Her-2的细胞外部

位。美国FDA批准曲妥珠单抗用于治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌。目前，

尚无该药物导致高血压和蛋白尿的相关报道。但在该药的说明书中提到了使用该

药可能会导致肾功能衰竭、膜性肾病和Ig-A肾病。

伊马替尼

伊马替尼是小分子TKI，在体内、外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl、PDGF

受体、c-ki