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Blood丨修饰的TNF-a联合R-CHOP方案治疗原发中枢神经

系统淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种以特异性神经系统临

床症状为主要表现的恶性疾病，95%以上的病理类型为弥漫大B细胞

淋巴瘤。PCNSL预后差的原因之一是由于用于神系统外DLBCL治疗的

传统R-CHOP方案（rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,

vincristine,andprednisone）不能很好地透过血脑屏障（blood-

brainbarrier，BBB），因此目前PCNSL治疗中，仍以大剂量甲氨蝶

呤（methotrexate）为基础，联合阿糖胞苷（cytarabine）、烷基化

剂（alkylatingagents）和利妥昔单抗（rituximab）等化疗药物的方

案为一线治疗策略。尽管该治疗方案能够改善预后，但毒副作用明显

且需住院治疗，比常规R-CHOP方案花费大。

如果能增强R-CHOP方案的中枢药物浓度，将对PCNSL病人带

来以下利好：毒副作用低，耐受性好；无需住院，门诊化疗即可。既

往研究发现，某些炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF），能够改善内

皮细胞间黏附，促进BBB通透性，增强化疗药物的中枢浓度，从而杀

伤肿瘤细胞。然而单纯TNF的运用导致了肿瘤患者难以承受的毒副作

用，主要是由血管渗漏综合征引起的血流动力学不稳定、低血压甚至

肺水肿。

为此，研究人员开发了CNGRCG-人TNF融合蛋白，简称NGR-

hTNF（CNGRCG是一种肿瘤血管多肽，能够特异性识别肿瘤血管

CD13分子，CD13分子特异表达于肿瘤血管，低/不表达于正常血

管），使得极低剂量的细胞因子能够精确到达肿瘤血管，改善血管通

透性，增强了肿瘤组织中化疗药物浓度，且避免了系统毒副作用的发

生。基于这些研究结果，本项临床研究旨在探索低剂量NGR-hTNF能

否改善BBB，进而增强R-CHOP方案在复发/难治PCNSL中的治疗效

果。

研究方案

该项单组2期临床试验主要包括两部分：（1）探索期，主要聚焦

于NGR-hTNF/R-CHOP方案的可行性，通过收集首批10位受试对象

的试验数据，评估NGR-hTNF对肿瘤血管通透性影响及是否增加R-

CHOP药效浓度，为后续试验提供证据支持；（2）延展期，应用

NGR-hTNF/R-CHOP方案对所有纳入对象进行临床试验。

受试对象纳入标准：(1)组织学诊断为DLBCL；(2)病灶仅局限于

CNS，脑神经、脑脊膜和/或眼睛；(3)经大剂量MTX治疗后复发或经

大剂量MTX治疗无效;(4)可检测疾病;(5)年龄在18-80岁间;(6)ECOG

评分≤3.

排除标准：曾接受过器官移植或其它形式的免疫抑制状态；HBV、

HCV和/或HIV感染；患其它恶性疾病。

试验设计和处理：首批10位受试对象进行探索期研究，流程见图

1，即先单独进行1个无NGR-hTNF处理的R-CHOP疗程作为对照，

剩余5个R-CHOP疗程前都先注射NGR-hTNF（R-CHOP前2小时

0.8μg/m2注射）；延展期研究中，所有受试对象进行6个疗程NGR-

hTNF处理后R-CHOP方案治疗，收集相应数据；NGR-hRNF输注