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抑癌基因在肺癌治疗中的新进展

肺癌是当前最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年

升高。由于大多数肺癌患者临床确诊时已属晚期，其中50%以上患者

不能手术，而绝大部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者（占肺癌的75%～

80%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等）对现行放疗和化疗又不够敏感，

因此肺癌的治疗成为临床治疗一大难题。近来人们研究的热点集中到

肺癌的基因治疗上，并取得了许多重要进展。现主要对肺癌的基因治

疗方法之一棗抑癌基因治疗肺癌的研究新进展作一综述。

一、抑癌基因及其与细胞周期关系

抑癌基因（tumorsuppressorgene）指正常细胞内存在的，

能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群，当它们受到各种因子的作

用失活后，细胞的生长分化失控，增加了细胞恶性转化的可能性。目

前已分离克隆的抑癌基因有Rb、p53、p16、p33ING1、nm23、TIMP、

KAI1、APH、MCC、APC、DCC、BRCA1等，最近被认为候选抑癌基因的

有FHIT、PTEN/MMAC1/TEP1等。

Rb基因又名成视网膜细胞瘤基因,是最早发现的一种抑癌

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基因,定位于人染色体13q14上，编码的一组DNA结合蛋白与细胞分

化的过程有关，具有抑制细胞转化的能力。与人类肿瘤相关性最高的

基因目前认为是p53基因，该基因定位于17p13.1,编码的核磷酸蛋

白具有转录激活的作用，正常的p53基因具有抑制肿瘤细胞生长的作

用，且DNA损伤后可触发细胞凋亡，防止恶变。近几年来发现的p16

基因即多肿瘤抑制基因1(multipletumorsuppressor1,MTS1)，

定位于人类多种恶性肿瘤频繁发生缺失的染色体区域9p21，p16表达

产物的基本功能是作为细胞周期素依赖激酶4(cyclindependent

kinase4,CDK4)抑制蛋白。

新近发现的抑癌基因p33ING1，定位于染色体11q33，需依赖

于野生型p53，才能发挥细胞生长的抑制效应。而定位在人染色体5q21

的抑癌基因MCC、APC在肺癌中经常表现为纯合性缺失，在小细胞肺癌

（SCLC)细胞系中发现，抑癌基因APH、MCC、APC的表达低下，提示

它们可能与SCLC的形成有关。nm23、TIMP、KAI1基因的作用是抑制

肿瘤转移。DCC（结直肠癌缺失基因）是在结肠癌中新发现的抑癌基因。

BRCA1抑癌基因主要与家族性乳腺癌和卵巢癌的发生有关。FHIT基因

定位于人染色体3p14.2，与肺癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌等有关，染

色体3p是乳腺癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤的经常缺失区，抑癌基因APH

也位于3p区（3p21.3）。PTEN/MMAC1/TEP1基因定位于人染色体10q23，

在肺癌发现有突变。

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抑癌基因的抑癌功能主要是通过在细胞增殖周期对细胞分裂

和生长进行负调控，防止细胞周期失控变成无限制地增殖而实现的。

细胞周期中有两个重要的调节点，即G1-S和G2-M调节点。

细胞周期的运行主要依赖于细胞周期依赖性激酶（CDK），该酶只有与

细胞周期素（cyclins）结合才有活性，可促进细胞周期中G1→S和

G2→M的转变。在细胞周期素中最有意义的是细胞周期蛋白D（cyclin

D），它能激活CDK2、4、5，促进细胞由G1期进入S期，进行DNA合

成。

目前认为p53、p16、Rb基因与G1-S调节点有关。p53基因

的表达产物p53蛋白的作用机制主要是间接作用于细胞周期，p53可

促进P21蛋白（CDK2的抑制剂）的表达，从而在细胞周期中抑制G1

期至S期的转换，阻碍细胞进入DNA合成期，使细胞分裂和生长受到

抑制。而p16具有直接的细胞生长抑制效应，p16与细胞周期蛋白D

竞争同CDK4的结合，当p16与CDK4结合后，CDK4/cyclin