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2022脊髓性肌萎缩症（SMA）领域进展（全文）

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的、严重的遗传性神经肌肉疾病。患者由于SMN1基因纯和缺失或突变导致SMN蛋白生成不足，继而引起脊髓前角运动神经元变性，从而导致一系列的临床表现。长期以来SMA并无有效治疗手段，疾病管理仅限于症状控制、呼吸支持、营养支持等辅助治疗方法。直到2016年全球首个SMA疾病修正治疗药物（Disease-modifyingtherapy，DMT）——诺西那生钠注射液（以下简称“诺西那生”）问世，SMA患者“无药可医”的僵局才得以被打破，SMA的治疗进入DMT时代。

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那么，在SMA领域取得了哪些新的进展呢？在有限篇幅内，本文对重点研究进行了盘点。

疾病研究新进展

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世界范围内SMA新生儿筛查项目的现状与前景?SMA是一种罕见而致命的疾病。既往研究显示，早期治疗能带来更好的临床结局。?在此背景下，全世界范围内已有多个国家实施了SMANBS（Newbornscreening，新生儿筛查）项目。?Dangouloff等进行了一项调查，联系了来自152个国家的专家，收集了87份回复，确定了9个SMANBS项目（分别来自中国台湾、美国、德国、比利时、澳大利亚、意大利、俄罗斯、加拿大和日本），旨在报道全球SMANBS的现状与前景。?研究的数据结果显示，?在未来4年中，在可获得SMA疾病修正治疗药物的国家，NBS覆盖率将达到24%；在没有疾病修正治疗药物的国家，NBS覆盖率为8.5%。?预计今后每年接受筛查的新生儿比例将稳步增加（图1）。?因此，迫切需要实施SMA的新生儿筛查，以促进SMA患者的早期诊断和早期治疗，争取更佳的临床结局。

图1：在开展SMANBS的国家和没有开展SMANBS的国家未来10年内筛查出SMA新生儿的百分比和预测百分比

?iSMAC队列研究中2型和3型脊髓性肌萎缩症患儿的呼吸轨迹?呼吸障碍是SMA最常见的非神经并发症，也是导致其死亡的主要原因。SMA患者常表现为严重程度不一的胸壁扭曲、呼吸异常、气道清理障碍和咳嗽，并伴有球肌无力。?这是一项对国际SMA联盟（iSMAc）自然史研究中患者进行的8年回顾性观察性研究。研究对象为年龄18岁的2型和不能行走的3型SMA患儿，旨在描述2型和不能行走的3型SMA患儿的呼吸轨迹及其与运动功能的相关性。结果显示：?

437例SMA患儿，其中2型348例，不能行走的3型SMA患儿89例。首次就诊时的平??均年龄为6.9（±4.4）岁和11.1（±4）岁；

在2型SMA患儿中，FVC%P（FVCpercentpredicted，FVC%预测）在5~13岁平均下降4.2%/年，13岁以后下降较慢（1.0%/年）；而在3型SMA患儿中，FVC%P在8~13岁平均下降6.3%/年，13岁以后下降较慢（0.9%/年)（图2）；

图2：2型和3型患儿FVC%P的下降率?

2型SMA的脊柱侧凸发生率为84%，3型SMA的脊柱侧凸发生率为80%；

FVC%P与HFMSE（Hammersmith运动功能量表扩展版）和RULM（上肢功能模块修订版）评分均呈正相关。

?该研究表明：在2型和不能行走的3型SMA患儿中，肺功能下降幅度不同，一般在13岁后会逐渐趋于水平。运动（HFMSE和RULM评分）与呼吸功能呈正相关。此外，该研究数据进一步定义了较温和的SMA表型，并为SMA新治疗方法的长期疗效提供了基准信息。?应激诱导蛋白是追踪SMA病情进展和治疗反应的关键?尽管目前有多种SMA治疗新方法，但新型的循环生物标志物对于追踪SMA的进展和治疗反应仍然是非常必要的。为了识别潜在的生物标志物，Eichelberger等对1岁以下的1型SMA受试者和年龄匹配的健康对照组进行了全血RNA测序分析。?分析结果表明，HSPA7（热休克蛋白家族A成员7）基因是唯一一个在所有SMA患者中均表达增加的基因，HSPA7/热休克70kDa蛋白7（HSP70B）是追踪生命早期SMA进展的新的候选生物标志物。在新生儿和婴儿SMA中，循环HSP70B蛋白水平的变化与循环神经丝蛋白水平的变化相关（图3）。未来还需要更多的研究来阐明其有效性，并确定这种蛋白质是否也可用于评估分子治疗反应。

图3：HSPA7蛋白水平与神经丝浓度之间的关系

?选择性剪接在脊髓性肌萎缩症新疗法中的作用?剪接是真核细胞中pre-mRNA（mRNA前体）成熟的重要组成部分。该过程包括从基因转录的初始产物中剪切非编码内含子序列，并在翻译成蛋白质之前连接剩余的外显子。据估计，80%的pre-mRNA经历了选择性剪接，这将指数级地增加细胞过程中的生物信息流，可以成为一个有吸引力的治疗靶点。Jan