中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识（2024版）.pptx

中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识（2024版）

前言

癫痫是常见的中枢神经系统慢性疾病，导致癫痫的原因主要有6类，其中遗传因素是引起癫痫发生的病因之一。

遗传性癫痫是指痫性发作由已知的遗传缺陷直接导致，并且是该疾病的核心症状，其表型谱广，致病基因遗传异质性强。随着基因测序技术的发展，越来越多的致病基因被克隆，现有的研究结果表明，约70%的癫痫与遗传密切相关。

基于此，我们对遗传性癫痫的诊断、治疗和临床咨询进行总结，期望神经时讯能为遗传性癫痫患者的临床规范化管理提供参考意见。

遗传学病因

（一）单基因遗传性癫痫：

单基因遗传性癫痫是指1个基因的致病性突变就足以导致癫痫表型，符合孟德尔遗传方式。

目前已知的最常见的癫痫相关致病基因是离子通道相关基因，包括编码电压门控和配体门控的离子通道基因。

随着二代测序技术的临床应用，越来越多的癫痫综合征致病基因被克隆。迄今已有1000多个基因被鉴定与单基因遗传性癫痫相关。

遗传学病因

（二）多基因/复杂遗传性癫痫：

多基因/复杂遗传性癫痫是指多个基因的突变共同导致癫痫，每个突变都会增加癫痫的患病风险。最常见于特发性全面性癫痫（IGE）患者，大部分表现为多基因遗传，少数遵循孟德尔遗传规律，癫痫发作不是由单独某个易感等位基因引起，而是由基因和环境共同作用所致，从而增加了表型的复杂性。

IGE包括儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、仅有全面强直阵挛发作的癫痫。

与IGE相关的基因大多涉及离子通道，包括电压门控的钠、钾、钙、氯离子通道以及配体门控的γ-氨基丁酸受体通道，近期研究发现一些非离子通道基因也与IGE有关，并且新生突变和拷贝数变异（CNV）也在IGE发病中具有重要的作用。

遗传学病因

（三）染色体异常

染色体数目或结构异常均可能导致癫痫。

染色体数目异常即CNV，包括整倍体改变、非整倍体异常、嵌合体，其中非整倍异常是临床上最主要的染色体病。CNV主要通过染色体微阵列分析和基于二代测序技术的CNV测序来检测。

染色体结构异常指细胞内1个或几个染色体发生片段的缺失、增加、倒位、易位或出现环形染色体等，患者常伴有发育迟缓和智力障碍，部分可伴有表观畸形。某些染色体异常以癫痫为主要表型，如环形20号染色体综合征。染色体异常区域所包含的基因是决定临床表型的重要因素。

诊断

遗传性癫痫的诊断除了根据临床表型和脑电图检查明确诊断后，还需要进一步寻找导致癫痫的遗传因素。

遗传学检测不仅能明确癫痫患者的遗传学病因，对评估疾病预后、指导精准治疗及预警下一代患病风险也有着重要的意义。此外，在常见癫痫类型中发现罕见基因突变，也为常见癫痫类型的精准治疗提供了可能性。

全外显子组测序（WES）在受测病例中的诊断率为24%，56%以上的癫痫患儿发病与遗传有关。

遗传学检测指征和检测流程

（一）遗传学检测指征：对于任何没有找到明确获得性病因的癫痫均应考虑是否为遗传因素所致，特别提示需要进行遗传学筛查的情况包括：

1.新生儿期或婴儿期起病的癫痫。

2.有癫痫家族史。

3.病因不明的癫痫。

4.合并外貌异常、小头畸形、发育迟缓或孤独症表现。

5.皮质发育畸形。

6.病因不明的难治性局灶性癫痫等。

7.有遗传性癫痫家族史的正常人，婚前或生育前应进行基因诊断明确是否为致病性遗传性癫痫基因变异携带者，以评估下一代患病的风险。

遗传学检测指征和检测流程

（二）遗传学检测流程

对于表型和基因型对应性明确的遗传性癫痫，可以采用一代测序（即Sanger测序法）或多重连接探针扩增技术检测特定致病基因，并进行家系验证，确定致病基因。例如Dravet综合征，80%以上是SCN1A基因的突变。临床医生对表型的识别起决定因素。

对于无法从表型推断基因型或者考虑多基因遗传性癫痫患者，可以进行常见遗传性癫痫基因panel检测或WES，对结果阳性的患者进一步行家系成员验证，明确致病基因变异。如婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征、发育性癫痫脑病等。

遗传学检测指征和检测流程

如患者癫痫发作前存在神经发育性疾病或合并其他综合征，则首选基于家系分析的WES测序，可以考虑同时进行染色体芯片或CNV检测。对于常见遗传性癫痫基因检测阴性的患者，则通过分析WES、全基因组测序数据寻找新的致病基因。但是需要注意的是，有些染色体病相关癫痫，如环形20号染色体综合征，只能通过染色体核型分析进行诊断，而染色体芯片不能诊断这种染色体变异。

当二代测序未检测出致病基因变异或检测出的致病基因变异无法解释表型或遗传规律时，应酌情采用其他方法，例如三代测序技术、基因组光学图谱技术等以检测基因组的复杂结构变异等情况。

遗传学检测指征和检测流程

建议癫痫患者及其父母同时送检，以便分析变异来源，提高检测阳性率和准确率（图1）。

数据及报告解读

遗传性癫痫诊断还与遗传学