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DPP4抑制剂在2型糖尿病中应用的研究进展

胡群英1莫芳萍2池洁3（1西藏民族学院附属医院院长助理712082）（2西藏民族学院附

属医院712082；3上海交通大学医学院200025）

糖尿病是全球性严重威胁人类健康的多发性疾病。良好的血糖控制可以减轻及延缓各种严重

的微血管和大血管并发症的发生，改善预后。由于糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失

及胰岛素抵抗，传统的降糖药物难以长期持续有效地控制血糖，不能有效地阻止胰岛功能的

恶化和进展。肠道促胰岛激素(incretin)和二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl-peptidase-4，DPP-4)

的发现另辟蹊径，为2型糖尿病的治疗提供了新的手段。DPP-4抑制剂可有效抑制二肽基肽

酶4的活性，阻止内源性胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide-1GLP-1）的裂解，从而通

过促进β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰升糖素，参与了机体血糖的稳态调节。它们在

有效控制血糖的同时，还可延缓胰岛功能的恶化，阻止2型糖尿病的进展[1]。其有效性、安

全性和耐受性已被大量的临床试验和循证医学所证实。本文就各种DPP4抑制剂的研究进展

做一综述。

1、DPP-4抑制剂的药理学研究

目前，DPP-4抑制剂有十几种，其中5种已于欧美及日本等国上市。虽然其机制相同，但由

于它们具有显著的结构异质性而展现了不同的药理学特性，如半寿期，生物利用度，蛋白结

合率，代谢及分泌途径等。

1.1西格列汀

西格列汀吸收率约87%，可强有力选择性地抑制DPP-4活性，不受食物影响，半数抑制浓度

（IC50）为19nM，在健康受试者中生物利用度为87％，稳态分布容积为198L，一项随机双

盲安慰剂对照的临床试验显示，对健康受试者单次给药口服（5-400mg）西格列汀，最高血

药浓度出现在2-6小时，其半寿期9-14小时不等与剂量呈轻度反相关，对DPP-4活性的抑制

呈剂量依赖性，给药大于50mg时24小时内平均抑制率可达94%[2]。

1.2维格列汀

维格列汀与血浆蛋白结合率为9.3%，IC50为62nM，在健康受试者中生物利用度为85％，稳

态分布容积为71L。一项交叉安慰剂对照研究中，给予糖尿病患者口服维格列汀（10-100mg

bid）28天，数据显示其口服后1-2小时即可快速吸收，不受食物影响，吸收率约85%，最高

血药浓度呈剂量依赖性，由于循环中的维格列汀迅速被清除，半寿期只有1.5-4.5h，因此与

其他DPP-4抑制剂相比需要追加用药次数（每天两次）[3]。

1.3沙格列汀

沙格列汀也可长效选择性地抑制DPP-4活性，生物利用度为67%，IC50为24nM。同维格列

汀一样，沙格列汀血浆清除率很快，半寿期约2.5小时，而其主要代谢产物M2（BMS-

510849）半寿期约3-7小时，也能可逆性抑制DPP-4活性，但抑制率较前者低两倍。给健康

受试者单次口服5mg沙格列汀达到最高血药浓度的时间（Tmax）为4小时，其代谢产物的

Tmax为2小时，遵循第一药代动力学曲线，且无累积效应。由于沙格列汀同维格列汀一样可

与DPP-4形成可逆的共价键结合，解离缓慢，形成长效抑制，因此即使半寿期并不长，但是

只需每日一次的剂量即可达到24小时的有效血糖控制[4]。

1.4阿格列汀

阿格列汀是喹啉唑酮类化合物,可与DPP-4非共价键结合。目前只在日本上市,在欧美尚处于

III期临床试验阶段。阿格列汀可高选择性地与DPP-4结合，IC50为24nM,给药后24内平均抑

制率为80%。2型糖尿病患者单次服药（25mg-800mg）24小时内对DPP-4活性的平均抑制率

为74.3%-94%，72小时内为47.5%-83%，呈剂量依赖性。14天后达到稳态，平均最大抑制率

为94%-99%，24小时内平均抑制率为82%-97%，GLP-1浓度提高2倍左右[5]。因此，临床上

一般选用25mg每天一次的剂量即可。

1.5利拉列汀

与其它DPP-4抑制剂不同的是，利拉列汀血浆蛋白结合率很高，治疗剂量下大于80%，其蛋

白结合率呈浓度依赖性，其可与DPP-4稳定结合，即使血浆中的未结合药物已清除仍可保持

抑制。2型糖尿病患者单次服用利拉列汀（5或1