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脂滴及其相关蛋白对糖尿病心肌脂毒性影响的研究进展2024

摘要

糖尿病心肌病是指持续高血糖状态导致的心肌结构和功能重塑。糖尿病心

脏对脂肪酸的摄取持续增加，超出对脂肪酸氧化的能力后，过剩的脂肪酸

合成脂质和脂质中间体在心肌组织内异位蓄积，最终引发心脏结构和功能

的一系列病理改变，即心肌脂毒性。脂滴是负责储存中性脂质的细胞器，

并通过生长与降解过程调控脂质合成与分解代谢，是维持脂质稳态，实现

能量代谢平衡的关键环节。糖尿病心脏内观察到的大量的脂滴累积说明脂

质代谢异常，导致脂毒性加剧。该文综述了脂滴与心肌脂毒性的关系，并

总结了脂滴相关蛋白在调节脂质代谢中的作用。以期为重新调节糖尿病心

脏脂质稳态，减轻心肌的脂毒性，开发临床治疗糖尿病心肌病的药物提供

新的潜在靶标。

糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy，DCM）是指排除了冠状动脉

疾病、瓣膜病或高血压等其他心血管疾病的情况下，由糖尿病直接引起的

心肌结构和功能改变为特征的一种特异性心肌病。通常表现为心肌纤维化

和肥厚重塑、收缩与舒张功能障碍，严重者最终会发展至心力衰竭。流行

病学研究显示，DCM导致发生心力衰竭的风险增加了2~5倍，而心力衰

竭是糖尿病患者死亡的主要原因［1］。随着糖尿病患病率在全球范

围内不断增长，DCM也成为威胁糖尿病患者生命健康的重要原因。糖尿

病心脏对脂肪酸摄取增加以及脂肪酸氧化能力下降导致脂质蓄积，随后产

生脂毒性导致细胞功能障碍和死亡，最终导致整个心脏的功能结构障碍

［2］。脂肪分解过程能够防止合成的脂质蓄积，是抑制脂毒性的关键，

并且有利于脂肪酸循环产能。脂滴作为脂质储存细胞器，被认为是调控脂

肪分解的中心，对维持脂质代谢平衡至关重要。本文将对脂滴及其相关蛋

白作用于糖尿病心肌的进展进行综述，希望为研究糖尿病心肌脂毒性发生

发展提供一个新的思路。

一、DCM脂毒性与脂滴稳态

糖尿病心脏中未被氧化的过剩的脂肪酸主要合成甘油三酯

（triacylglycerol，TG），含量相比于非糖尿病多出了1.5~2.3倍［3］，

不断积累的TG最终由脂滴负责储存。脂滴形成于内质网，是以中性脂质

为核心，外围镶嵌磷脂单层和各种蛋白质的一种脂肪储存细胞器，以随时

响应细胞能量需求。有研究倾向于认为它们是通过避免产生有毒分子［如

神经酰胺和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）］来缓冲脂肪酸毒

性的成分。最新研究表明，脂滴可以与其他细胞器相互作用，通过发生和

降解（脂肪分解或脂肪自噬）以响应各种刺激来调整脂肪酸含量，在动态

化调节脂代谢稳态方面发挥着不可替代的作用［4］。脂滴发生与降

解失衡导致脂质中间体增加，包括神经酰胺、二酰甘油（diacylglycerol，

DAG）等在内的毒性中间体在心肌细胞中异位沉积，通过损害胰岛素信号

级联加剧能量代谢障碍，激活炎症信号通路导致心肌炎症浸润，重塑线粒

体结构破坏线粒体动力学导致氧化磷酸化受损，ROS在心脏聚集导致氧化

应激，最终诱发心肌细胞死亡，心肌纤维化以及微血管循环障碍等众多的

病理性结构功能改变［2］。脂毒性的多重有害作用也是发生心力衰

竭的很大一部分原因。健康心脏中几乎没有脂滴，但在糖尿病患者中观察

到心肌细胞内明显增加的脂滴数量导致了心脏脂肪变性，对心肌细胞和收

缩功能有害，被认为是心脏功能不断恶化的主要原因［5］。在糖尿

病小鼠心肌细胞中发现，通过增加催化脂滴生物发生的DAG酰基转移酶1

和2的降解并减弱内质网应激反应，从而减少脂滴形成，能够使心肌收缩

能力和心肌肥厚均得到明显改善［6］。因此，脂毒性的发展不仅是

由于糖尿病心肌中游离脂肪酸的存在，而且还与脂滴稳态的改变有关。我

们将基于脂滴的脂肪分解与脂肪自噬探讨脂滴如何作用于糖尿病心肌。

二、脂滴相关蛋白调节心脏脂肪分解

脂滴相关蛋白（lipiddroplets-associatedprotein，LDAP）是位于脂滴

表面或存在于细胞质中的多功能蛋白质组，参与脂滴的生长降解、膜转运、

蛋白质降解以及信号传导