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脂肪酶催化药物合成的研究进展

熊小龙;杜鹏飞;金鹏;王秋岩;谢恬

【摘要】脂肪酶是工业中常用的生物催化剂,由于其催化的反应类型多样、反应条

件温和、催化效率高、具备良好的区域和立体选择性,被广泛应用于药物合成领域.

为了跟踪掌握脂肪酶在药物合成领域的最新进展,综述了近5年来脂肪酶在催化合

成抗炎镇痛药物、抗抑郁药物、抗菌药物、抗肿瘤药物、维生素类药物及其中间体

方面的最新应用,对新构建的工艺实例中脂肪酶的性质和优化的反应条件进行了重

点描述.

【期刊名称】《化学与生物工程》

【年(卷),期】2010(027)008

【总页数】8页(P1-7,23)

【关键词】酶法催化;脂肪酶;药物合成;手性中间体

【作者】熊小龙;杜鹏飞;金鹏;王秋岩;谢恬

【作者单位】杭州师范大学生物医药与健康研究中心,浙江,杭州,310012;杭州师范

大学生命与环境科学学院,浙江,杭州,310036;杭州师范大学生物医药与健康研究中

心,浙江,杭州,310012;杭州师范大学生物医药与健康研究中心,浙江,杭州,310012;杭

州师范大学生命与环境科学学院,浙江,杭州,310036;杭州师范大学生物医药与健康

研究中心,浙江,杭州,310012;杭州师范大学生物医药与健康研究中心,浙江,杭

州,310012

【正文语种】中文

【中图分类】Q556

脂肪酶(Lipase，EC3.1.1.3)可以水解三酸甘油酯产生脂肪酸、单甘油酯、双甘油酯

及甘油，在有机溶剂(包括超临界流体)中，亦可催化逆水解反应，例如酯化、交酯

化、氨解、交流酯化及肽解等反应。脂肪酶已广泛应用于食品、造纸、皮革、洗涤

剂、化工材料和医药合成等诸多领域，其中，药物合成一直是脂肪酶研究领域的热

点。

目前，临床上超过60%的常用药物为手性药物。通常的化学工艺对手性分子的合

成并不理想，存在反应路径长、重金属催化剂残留和收率低等缺点；而脂肪酶对底

物具有高度的立体选择性，只需单步反应就可以高效率地制备出手性产物，这使得

脂肪酶在光学纯化合物制备和药物手性转换中具有独特的优势。非水酶学的建立和

发展，使脂肪酶的这种特性在手性药物及其中间体合成中的地位更加突出。

同时，脂肪酶作为生物催化剂具有高度的区域选择性，特别适合于一般化学方法难

以实现的多功能化合物的合成，能很好地避免多取代产物等副产物的产生。脂肪酶

催化反应除具有高度的立体选择性和区域选择性、副反应少等特点外，还具有催化

反应条件温和、无环境污染等优越性，可以保证产物的光学纯度和收率。脂肪酶作

为生物催化剂，为化学过程提供了更为清洁和高效的途径。

近年来，研究人员通过新脂肪酶的筛选、酶固定化、反应介质的改变、酰基供体的

选择和反应条件(如温度、水活度、底物摩尔比例和真空气压等)的优化，构建了许

多脂肪酶催化药物合成的优化工艺，脂肪酶在药物合成领域的研究得到不断拓展和

创新。作者在此对近5年来脂肪酶催化合成抗炎镇痛药物、抗抑郁药物、抗菌药

物、抗肿瘤药物、维生素类药物及其中间体的最新研究进展进行了综述。

1脂肪酶催化合成抗炎镇痛药物

非甾体类抗炎镇痛药物(Nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)是一类

具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和血小板聚集作用的药物，主要用于治疗多种疾病

引起的持续性发炎、疼痛和发烧[1]。此类药物大多因手性中心的存在而具有对映

体，比如萘普生、酮洛芬、布洛芬和氟比洛芬等。最近研究人员利用脂肪酶在手性

药物拆分中具有的优势，对合成这四种药物的工艺进行了优化，获得了较好的结果。

1.1脂肪酶催化合成(S)-萘普生

萘普生[(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸]是世界上应用最多的非甾体类抗炎镇痛药

物。临床研究表明，(S)-萘普生的生理活性是其对映体的28倍，并作为单一对映

体药物用于人体。在有机溶剂中水解(R,S)-萘普生甲酯是合成(S)-萘普生的理想途

径(图1)。

图1立体选择性水解(R,S)-萘普生甲酯Fig.1Enantioselectivehydrolysisof

(R,S)-naproxenmethylester

Salgin等[2]用皱褶假丝酵母脂肪酶(CRL)在超临界二氧化碳存在下的含水缓冲溶液

/异辛烷反应体系中立体选择性水解消旋萘普生甲酯。结果发现，对映体比率随着

反应时间的延长而升高，对映体选择率(E)为236，转化率(x)为41.6%，产物对映

体过剩值(eep)为98.2%,底物对映体过剩值(ees)为