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2024肝细胞癌化学药物治疗的现状及进展

摘要

随着FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）在肝动脉灌注化疗

（HAIC）中的应用，化疗在肝癌综合治疗中显示出更高价值。尤其在免疫

治疗联合靶向药物（简称靶免联合治疗）时代，FOLFOX‑HAIC联合靶向

和免疫治疗进一步提高了临床疗效。笔者团队探索的FOLFOX全身化疗联

合免疫和靶向治疗方案取得了类似三联治疗效果。中晚期肝癌更具全身性

疾病特征，全身化疗联合靶向和免疫治疗初期探索取得了更高的疾病控制

率，其机制可能是全身化疗改变了肿瘤的全身免疫微环境，使肿瘤免疫微

环境由免疫抑制性转变为免疫支持性，从而更好增效免疫治疗。未来还需

要进一步开展Ⅲ期临床研究及基础研究探索全身化疗在综合治疗中的优

化方案，以期达到晚期肝癌治疗更加高效、安全和经济的目标。

关键词

肝肿瘤；联合治疗；全身化疗；肝动脉灌注化疗；免疫检查点抑制剂；抗

血管生成靶向药物

我国肝细胞癌（以下简称肝癌）患者临床诊断时约70%为中晚期，失去了

手术机会，化学药物治疗（以下简称化疗）曾在肝癌的治疗中发挥重要作

用。由于单一化疗方案对肝癌治疗效果不尽如人意，因此，一直未能广泛

应用于晚期肝癌的治疗［1‑2］。随着局部治疗、免疫治疗和靶向治疗的进

展，联合化疗的综合治疗方案获得越来越令人惊喜的临床效果。在肝癌免

疫治疗联合靶向药物（以下简称靶免联合治疗）新时代，化疗药物从试图

直接杀灭肿瘤细胞演变至协同并提升靶免治疗效果的双重作用，为肝癌系

统治疗的方案优化打开了新思路。

一、全身化疗方案的演变和以奥沙利铂为基础的化疗方案的确立

20世纪50年代以来，传统化疗药物（5‑氟尿嘧啶、阿霉素、表柔比星、

顺铂、丝裂霉素C、依托泊苷等）先后应用于肝癌的治疗。有研究结果显

示：使用单一细胞毒性药物时，客观缓解率仅为0~10%［3］。同时不良

事件常抵消了其临床益处。类似的还有三氧化二砷对中晚期肝癌具有姑息

治疗作用，但肝肾毒性较大，也限制其临床应用［4］。

近年来，奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨等新一代化疗药物得到广泛应用，

其在胃癌和胰腺癌中的高效、低毒性治疗极大地启发了晚期肝癌的全身化

疗选择［5］。有学者比较12种常用抗肿瘤药物对肝癌的药物敏感性试验，

结果显示：无高度敏感药物；丝裂霉素、奥沙利铂、羟基喜树碱、吉西他

滨、表柔比星、顺铂为中度敏感；5‑氟尿嘧啶为低度敏感；紫杉醇、阿霉

素、平阳霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤为不敏感［6］。

随着各种新型化疗药物的相继问世以及化疗药物不同组合方案的探索，肝

癌化疗方面的研究也在不断推进，化疗相关不良反应也明显减少。目前大

量临床研究已证实全身静脉化疗在中晚期肝癌治疗中的重要临床价值。

Yin等［7］对26例晚期肝癌患者采用全身化疗免疫疗法（PIAF方案：顺

铂、阿霉素、5‑氟尿嘧啶、干扰素‑α联合方案），结果显示：患者疾病控制

率为50%（13/26），1年总生存率为24.3%，中位总生存时间为6.0个

月。但Yeo等［8］的Ⅲ期RCT结果显示：PIAF方案较阿霉素单药化疗

有更高的应答率和更长的生存时间，但两者比较，差异无统计学意义，且

前者有更高的治疗相关毒性。

2013年发表的EACH研究是1项在亚洲地区进行的多中心、随机开放、

Ⅲ期临床研究，研究中371例晚期肝癌患者被随机分配到FOLFOX4（奥

沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）组或阿霉素组［9］。结果显示：FOLFOX4

组和阿霉素组患者中位总生存时间、中位无进展生存时间、客观缓解率分

别为6.4个月、2.93个月、8.15%和4.97个月、1.77个月、2.76%；亚

组分析结果显示：与阿霉素组比较，FOLFOX4组中位总生存时间、中位

无进展生存时间均更长，客观缓解率更高［9］。EACH的研究首次表明：

FOLFOX4方案在晚期肝癌的治疗中具有一定的客观缓解率和更好的生存

效益。随后，我国国家食品药品监督管理局批准将FOLFOX4