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肝癌细胞凋亡调控的研究进展

【摘要】肝癌（hepatocellularcarcinoma,hcc）为我国常见恶性肿瘤之一。体内的

动物实验以及未经治疗的hcc均存在细胞凋亡现象。细胞凋亡是一个复杂的网络系统,

受多系统、多水平、多因素共同调控。诱导其细胞凋亡的各种方法在理论上来说就可以

治疗肝癌。本文综合论述了有关参与肝癌细胞凋亡的一些因素如p53,bcl-2,

survivin，caspase，trail，cox-2在调整细胞增殖与细胞凋亡平衡中的相互作用，

以及某些抗肿瘤治疗的可能机制。

【关键词】细胞凋亡;p53;survivin;caspase;trail;cox-2

肝癌（hepatocellularcarcinoma,hcc）有原发性肝癌和继发性肝癌之分，原发性肝

癌为我国常见恶性肿瘤之一。体外培养的肝癌细胞,体内的动物实验以及未经治疗的hcc均

存在细胞凋亡现象,凋亡指数的高低直接关系到肝癌患者的预后。细胞凋亡是机体清除衰

老、异常细胞,维持内环境稳定的重要生理功能。免疫应答、造血系统的调控、胚胎的发

育、肿瘤的形成都与细胞凋亡息息相关。肿瘤的发生、发展与正常的细胞凋亡过程被抑

制，破坏了细胞增殖与凋亡之间的平衡有一定关系。现在广泛认为细胞凋亡是一个复杂的

网络系统,受多系统、多水平、多因素、多基因共同调控。诱导其细胞凋亡的各种方法在理

论上来说就可以治疗肝癌。本文简单介绍有关参与肝癌细胞凋亡的一些特异性（p53，fas，

bcl-2/bax基因等）和非特异性信号分子以及其他因素在调整细胞增殖与细胞凋亡平衡中的

相互作用，以及某些抗肿瘤治疗的可能机制。

1.肝癌细胞凋亡通路的基因调控

细胞凋亡是一个多基因调控的复杂过程，主要是由诱导基因、抑制基因和双向控制基因相

互作用的结果。调控肝癌细胞凋亡的基因分为两大类,一类是抑制肝癌细胞凋亡的基因,主

要有bcl-2和生存素（survivin）；另一类是促进肝癌细胞凋亡的诱导基因,有p53、

fas/fasl、trail等。通过这些基因的表达和相互作用,对肝癌细胞凋亡的调控起着重要

的作用。

1．1p53基因p53基因是目前为止发现的最重要的抑癌基因,p53全长20kb,位于

人染色体17q13.1,由11个外显子构成,是细胞生长周期中的负调控因子,对细胞周期的

调控、dna的修复、细胞分化、细胞凋亡等有重要生物学作用。

几乎所有的肿瘤都存在p53的突变,p53的突变不只是引起野生型p53蛋白的失活,还可

能产生功能不同的突变p53蛋白。突变的p53具有促进细胞转化,引起肿瘤细胞的大量增殖,

抑制细胞的凋亡。据统计p53在hcc中的突变率在（69.37±18.81）%,分化越差,突变

率越高［3］,由此产生的大量突变p53蛋白将影响下游基因的调控,如bcl-2、bax

等。

1．2fas基因fas/fasl系统是机体重要的细胞凋亡系统,它包括fas、fasl及它们的

可溶性形式sfas、sfasl。fas蛋白为ⅰ型跨膜蛋白,属于肿瘤坏死因子家族,分为胞外

区、跨膜区和胞浆区。胞外区的n端有一个约含80个氨基酸的死亡域,与凋亡信号传导有

关。fas主要以膜受体形式存在,可通过转录水平的不同剪接产生多种可溶性fas分子

（sfas）,它与fas较相似,但缺少跨膜结构域,与fasl结合后可对fas介导的细胞凋

亡起重要的负调节作用。一般认为导致肝癌细胞凋亡是由于fas受体的激活和之后的

caspase-8的激活，或者通过fasl的上调［9,10］。部分抗肝癌药物（如干扰素）即是

通过该途径［11］。fas在hcc中表达明显减少,甚至完全丧失,而且fas的表达与hcc

的分化程度有关,分化程度愈低,fas表达愈少。多数hcc对fas/fasl介导的细胞凋亡耐

受,可能是hcc上的fas表达较少,或者sfas竞争性地与fasl结合,阻断了fas/fasl

介导的细胞凋亡。有报道hcc表达高水平的fas和fasl在同一个区域,且对fas/fasl