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手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法

在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同

的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的

异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结

晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异

构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量

的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—

酒石酸钠铵。

逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能

嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生

长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的

现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来

看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加

入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异

构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高

手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法

优先结晶方法(preferentialcrystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对

映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，

这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基

础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一

次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家

Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor

根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。

20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆

分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在实验

室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分

能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是

以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出

来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。

减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶

拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现

只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个

盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定

的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性

(heterochiralgrowth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到

晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫

咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的

将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。也有些化合物，例如外消旋的

3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时

总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这

种情况难以用优先结晶法进行结晶。优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种

的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高

产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的

光学纯度，可经过反复的重结晶实现。

在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循