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4-PBA抗糖尿病大鼠内质网应激作用及机制

杨燕丽;向若兰;孙琦;冯凯;张文龙

【摘要】目的探讨4-苯基丁酸(4-PBA)对2型糖尿病(T2DM)大鼠的治疗作用及

其抗胰腺β细胞凋亡的作用机制.方法高脂饮食喂养加小剂量链脲佐菌素(STZ)腹

腔注射建立大鼠T2DM模型,造模成功后第10天灌胃给予4-PBA20d.用real-

timePCR和Westernblot法检测内质网(ER)应激相关分子CHOP、GRP78、

caspase-3、Bax、Bcl-2和细胞色素C的mRNA及蛋白表达水平,同时检测

MAPK通路相关蛋白的磷酸化水平.结果高脂喂养和T2DM组大鼠胰岛β细胞出

现明显的凋亡,4-PBA治疗显著降低caspase-3的活性,减轻了凋亡.高脂喂养和

T2DM组大鼠CHOP、Bax和细胞色素C的mRNA及蛋白表达水平显著升

高,Bcl-2的表达降低(P＜0.05).4-PBA治疗显著降低了CHOP的表达,但对GRP78

的表达没有影响;4-PBA治疗降低Bax和细胞色素C的mRNA及蛋白表达水平,并

增加了Bcl-2的表达(P＜0.05).T2DM组可见ERK1/2磷酸化的增加,4-PBA治疗后

降低了ERK1/2的磷酸化水平(P＜0.05).结论4-PBA通过CHOP途径减轻高脂喂

养和STZ导致ER应激增加诱导的胰岛β细胞凋亡,进而抑制了下游的线粒体途径,

最终减轻ER应激诱导的胰岛β细胞凋亡,这一过程可能还与ERK1/2途径有关.

【期刊名称】《基础医学与临床》

【年(卷),期】2016(036)006

【总页数】6页(P728-733)

【关键词】2型糖尿病;内质网应激;凋亡;4-PBA;CHOP

【作者】杨燕丽;向若兰;孙琦;冯凯;张文龙

【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸科,北京100730;

北京大学医学部生理与病理生理学系分子心血管学教育部重点实验室,北京

100191;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点

实验室,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生

部内分泌重点实验室,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院

内分泌科卫生部内分泌重点实验室,北京100730

【正文语种】中文

【中图分类】R33;R58

胰岛β细胞的凋亡与2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)密切相关，

保护胰岛β细胞功能是预防和治疗2型糖尿病的重要措施。内质网(endoplasmic

reticulum，ER)是蛋白质合成与翻译后修饰、多肽链正确折叠与装配的重要场所，

机体对ER正常功能紊乱所做出的反应统称ER应激(ERstress)。ER应激有利于维

持细胞的正常功能并使之存活，但长时间的ER应激可引起细胞凋亡[1-2]。胰岛

β细胞具有高度发达的ER，是对ER应激最敏感的细胞之一，在T2DM患者的胰

岛切片中发现了ER应激标记的表达增加以及ER的增生[3]。

4-苯基丁酸(4-phenylbutyricacid，4-PBA)是以稳定蛋白构象、改善内质网折叠

能力而著称的化学性分子伴侣，具有低毒性和对抗毒性物质损伤的作用，更重要的

是，4-PBA作为ER的分子伴侣，具有改善受损蛋白的折叠和运输能力[4]。因此，

使用4-PBA也许能治疗ER应激引起的疾病，但有关4-PBA改善ER应激的分子

机制尚不十分清楚。

本实验通过建立高脂饮食加链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导T2DM大鼠模

型，观察4-PBA在高脂饮食诱导T2DM大鼠ER应激中的作用，探讨4-PBA在

胰岛β细胞凋亡中的保护作用及机制。

1.1材料

1.1.1实验动物:清洁级雄性SD大鼠40只，体质量(180±20)g[北京维通