微生物产生的其他生理活性物质.pptVIP

Rapa除开发为免疫抑制剂外,现已成功开发为用于治疗心血管病的“Rapa支架”和作用机理独特、毒性低的新抗癌药CCI-7794.麦考酚酸（Mycoyehenolic，MPA）从霉菌(Penicilliumbrevicompactu)菌株的培养液里提取精制得到为苯呋喃类化合物1896年Gosio发现的抗真菌抗生素1952年阐明其化学结构60年代用于治疗牛皮癣等自身免疫性疾病1969年实现化学全合成1995年FDA批准作为免疫抑制剂应用于临床作用机制:抑制IMPDH脱氢酶(T和B淋巴细胞严格地依赖于嘌呤合成途径,而其他细胞却能利用补助途径)MPA较少引起严重的骨髓抑制。无明显肝、肾毒性，可用于基础肝、肾功能不良的器官移植患者。用MPA代替AZP的新三联治疗可明显提高移植肾存活率，减少CyA和激素的用量吗替麦考酚脂(MMF):MPA的2-乙基脂类衍生物5.咪唑立宾(MZB,布累迪宁)是1974年由日本开发出的免疫抑制剂，在20世纪70年代后期用于临床为正青霉素属产生的咪唑类核酸物质作用机制:抑制IMPDH脱氢酶和GMP合成酶主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状MZB和MPA均为青霉菌产生的具有抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制活性的抗生素MZB和MPA两者化学结构不同，但免疫抑制机制相似，均为抑制DNA合成的免疫抑制剂微生物产生的其他生理活性物质20世纪60年代初,Umezawa提出了酶抑制剂的概念认为微生物有机体内酶及其抑制剂是共存的导致了许多新的筛选模型与方法的建立,开创了从微生物代谢产物中寻找其他生理活性物质的新时代微生物来源酶抑制剂筛选的先驱－－HamaoUmezawa微生物产生的其他生理活性物质免疫调节剂：免疫抑制剂：环孢菌素A.雷帕霉素等免疫增强剂：乌苯美司酶抑制剂：HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀，普伐他汀（调血脂药物）受体拮抗剂：新生霉素微生物来源的免疫调节剂各种免疫功能紊乱后引发的相关疾病HIV感染后恶液质系统性红斑狼疮Graves病免疫抑制剂广泛应用于移植自体移植同种同基因移植同种异基因移植异种移植自身免疫性疾病:机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态一、免疫学基础知识参与免疫反应的细胞主要有:APC、T淋巴细胞、B淋巴细胞APC的作用T细胞按功能分为Th、Ts和Tc（CTL）B细胞产生抗体，是免疫反应的效应细胞二、微生物来源的免疫抑制剂免疫抑制治疗始于1959年，分四个阶段：利用全身X－ray照射和细胞毒药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤）杀伤体内迅速分裂的细胞采用选择性的药物（如类固醇、激素）和全身淋巴组织照射以消除免疫活性细胞选择性作用于免疫活性细胞的亚群，代表药物CyA.抗淋巴细胞单克隆抗体在同种移植反应中诱导对外来抗原的耐受性根据应用先后分类：第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白为代表－非特异性、广泛免疫抑制第2代：以环孢菌素A.他克莫司为代表－对T细胞的相对特异性第3代：以单克隆抗体、西罗莫司、麦考酚酸为代表－作用于抗原呈递和分子间相互作用第4代：以抗白细胞介素-α受体单克隆抗体、FTY720为代表－针对改变细胞因子环境70年代末，真菌产物环孢菌素A（cyclosporinA,CsA）的发现及其在抗移植排斥反应中的应用揭开了从微生物产物中寻找新型免疫抑制剂的序幕来源菌:真菌、链霉菌为主、稀有放线菌、细菌也可结构分类:大环内酯类、杂环类、直链类（精胍素）、芳香族类（康乐霉素C）几种重要的免疫抑制剂1.环孢素Ａ(CsA,商品名新山地明)1969-1970年瑞士山道士公司在巴塞尔微生物研究所进行抗真菌药物筛选时,从美国和挪威土壤中分离到两种不完全真菌即光泽柱孢菌和多孔木霉(后正名为雪白白僵菌)产生窄谱抗真菌抗生素即环孢素。1974年进行动物体内免疫抑制活性研究1978年首次应用于临床肾移植实验1980年实现CsA全合成1983年FDA批准用于临床器官移植化学性质:是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组成环聚肽氨基酸序列变异大，尤其是在2位除CsA外，其天然的同系物有30多种中性十一环肽作用机制:抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录增加TGF-β的表达IL-2:活化的T细胞产生T细胞增殖和产生细胞因子B细胞增殖分泌抗体