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【大盘点】胰腺癌的基因和靶向治疗

NCI和SEER的数据显示胰腺癌5年生存只有5-6%，大多数患者

诊断时都已是进展期，区域性和远处转移分别为27%和53%。胰腺

癌治疗方面最近也没有突破性进展，含吉西他滨的治疗和手术是近10

余年来的标准治疗，无论是用作新辅助还是辅助化疗，化疗选择很有

限。美国Frank博士在Canlet杂志上介绍了个体化基因组医学在胰腺

癌治疗上的应用。

人类基因组计划（HGP）自1990年启动，于2003年提前完成，

鉴定了大约30亿碱基对和大约24,500基因，但是直至2007年通过

Sanger测序技术才完成人类基因测序。1年后科学家采用快速测序

454技术检测基因组，花费仅为传统测序费用的百分之一，历时2个

月完成。新的测序技术和巨大的数据信息，促进「个体化基因组医学」

的发展。

个体化基因组医学采用基因组信息提高诊断、指导分子和基因治

疗选择，医师通过检查高危患者癌症相关基因变化，如高危患乳腺癌

患者检查BRCA基因，来指导诊断与治疗。现代技术允许直接芯片分

析唾液标本中的DNA，该技术核心是单核苷酸多态性（SNPs）。

SNPs约占全DNA变化的90%，与免疫组化联合有助于鉴定恶性疾病

中蛋白表达与功能异常，特别适合用胰腺癌。

胰腺癌异质性很强，遗传学标志包括全基因组不稳定性，如突变、

易位和插入/缺失、非整倍体。全基因组分析显示，12个核心信号途

径皆有遗传学变化。最常见遗传学改变包括DNA复制，KRAS、TGF-

β、凋亡和细胞周期途径改变。引起林奇综合征的MMR突变，引起遗

传性乳腺-卵巢癌的BRCA突变，在胰腺癌特别是家族性胰腺癌中约

占5–10%。

胰腺肿瘤的遗传学改变能使得医师明确：（1）肿瘤对化疗、放疗

或是手术的治疗反应；（2）细化治疗，如新辅助、辅助和基因治疗；

（3）有效的药物使用方法。这些信息在临床上很重要，可以增加疗效、

降低毒性、改善患者的生活质量。胰腺癌非常容易出现多药耐药，通

过基因组学信息可以获得优化治疗的相关信息，还可以预测预后、减

少不必要的治疗。

胰腺癌标本可以通过如下手段获取：手术活检、内镜超声指引的

细针抽吸（EUS-FNA）或循环中的肿瘤细胞（CTCs）。手术切除胰腺

癌仍是活检金标准，而侵袭性较小的方法如EUS-FNA正在推广。但是

FNA抽吸细胞难于在良性胰腺疾病中鉴别恶性损害，如慢性胰腺炎具

有胰腺癌的细胞形态特征。

CTCs来自原发或转移位置的肿瘤，可以由外周血分离获得，是潜

在的胰腺癌标志。最近采用深度测序血清标本中KRAS突变情况，Yu

等建立了方便快速的方法检查KRAS突变，敏感性87.5%，精确性

92.9%，当肿瘤标本无法获得时这可能是特别有价值的一种检测方法，

因为要改善胰腺癌诊断或早期诊断需要新的分子或遗传学标志。

胰腺癌的基因组学

对胰腺癌进展和其遗传学改变之间的关联已有很深刻的认识。

2008年24例胰腺癌全外显子组测序显示，平均63个基因改变，多

为点突变，KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4基因突变最常见。

Biankin对142例I或II期术前胰腺癌基因组测序，鉴定了16个明显

的突变基因，包括ATM和MLL3。其它报告的基因有BRCA1、PDX-

1和SLC39A4。胰腺癌中关键基因总结见表1。

表1胰腺癌的基因组学

KRAS突变存在于90%以上的侵袭性胰腺癌，与胰腺上皮内肿瘤

（PanINs）进展为胰腺癌有关。KRAS是原癌基因，一旦有点突变活

化，就能招募活化生长因子和受体信号，发生恶性转化；EGFR具有促

进肿瘤细胞生长的作用，是KRAS的上游基因。

结肠癌中如果KRAS活化，则靶向EGFR的药物无效，所以抗

EGFR治疗之前进行遗传学检查十分必要。通过粪便标本和实时甲基化