丝氨酸 苏氨酸激酶（STKs）：前列腺癌治疗的新兴靶点.pdf

丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs）：前列腺癌治

疗的新兴靶点

引言

前列腺癌（PCa）是男性癌症相关死亡的第五大原因，全球约有140

万患者，2020年超37.5万死亡病例。

靶向治疗是潜力巨大的领域，PARP、PSMA、STEAP1、DLL3等是前列

腺癌治疗的明星靶点。

除此之外，还有哪些靶点值得关注呢？

丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs）具有保持基因组完整性、调节DNA修复

和调控细胞周期的关键作用，在前列腺癌的发生和发展中至关重要。

那么有哪些STKs是前列腺癌治疗的新兴靶点呢？

前列腺癌靶点知多少

上海长征医院的任善成团队曾在STTT（IF40.8）期刊发文对前列腺

癌信号通路与靶向治疗的机制及临床试验研究进行综述。

目前，雄激素受体（AR）抑制剂、骨靶向剂、PARP抑制剂已被开发

用于治疗前列腺癌。靶向其他信号通路如CDK4/6、AKT、Wnt也陆续

进入临床试验。

前列腺癌靶向治疗策略

（源自文献：doi:10.1038/s41392-022-01042-7）

前列腺癌靶向治疗策略汇总：

AR信号通路在疾病进展中起着关键作用，靶向AR是治疗前列腺癌的

最有效策略之一，包括直接靶向AR抑制其转录活性、靶向GnRH防止

黄体生成素释放，靶向CYP17A1抑制雄激素合成。

骨转移在PCa中常见，高达90%的晚期患者会发生。骨中的肿瘤细胞

分泌溶骨细胞因子，如RANKL、GM-CSF、MMPs、IL-6、IGFs、FGFs、

GDF15等，诱导破骨细胞介导的骨吸收，放骨TGFβ、IGFs、Ca2+等

因子刺激肿瘤细胞增殖，形成恶性循环。靶向骨微环境（如RANKL抑

制剂）可有效控制前列腺癌中的骨转移。

前列腺特异性抗原（PSMA）属于Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺和非

前列腺组织表达水平低，但在前列腺癌组织中表达会增加100-1000

倍，是PCa影响诊断和靶向放射性核素治疗的靶点。已有多家企业布

局PSMA药物开发，放射核素疗法、双抗、ADC、CAR-T相继登场。

PARP参与DNA修复和转录调控。30%的转移性去势抵抗性前列腺癌患

者（mCRPC）含有DNA损伤修复基因异常，RARP抑制剂独特的合成致

死机制可用于mCRPC治疗。2024年10月21日强生的高选择性RARP

抑制剂--泽倍珂获得国家药监局批准上市，成为国内首个且唯一的

mCRPC双效复方制剂。

过度增殖是癌症发展的标志之一。CDK4/6是控制细胞从G1期到S期

过度的关键激酶，被认为是前列腺癌治疗的有吸引力的新靶点，尤其

是mCRPC。p53激活后促进基因表达，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。

因此抑制p53是治疗侵袭性PCa的有效策略。

PTEN缺失导致PIP3在细胞膜上异常积累，造成AKT磷酸化，调节mTOR

信号表达，对蛋白合成、细胞自噬、增殖和代谢至关重要。因此PTEN

的缺失或突变与晚期前列腺癌中PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活和

不良预后密切相关。目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂在PCa临床应用有限，

需进一步研究以提高其治疗效果。

表观遗传改变与前列腺癌进展有关。异常的组蛋白或DNA修饰可能会

上调致癌基因或减少肿瘤抑制基因的表达。因此靶向表观遗传修饰是

强有力的治疗策略，如EZH2、LSD1、BET等抑制剂已用于临床试验。

还有其他信号通路与前列腺癌相关。WNT在晚期PCa中被激活，促进

癌细胞生长和产生耐药性。VEGFA的过度表达与患者的血管生成、复

发和晚期疾病阶段有关。TGFβ或其靶基因的增加与更具侵袭性的疾

病、转移和不良预后相关。TGFβ也在骨微环境中发挥重要作用，并

支持前列腺癌骨转移的进展。此外，TGFβ通过其免疫抑制功能促进

肿瘤生长。

STKs：PCa新兴靶点

从上文我们了解到有多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（STKs）是前列腺

癌的新兴靶点。

AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中的位置，练就了十八般武艺。AKT

抑制剂能够让PIK3CA、AKT、PTEN突变的患者获益。抑制AKT活性既

可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引

起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的AKT抑制剂是

当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。已进入临床研究的AKT抑制剂包

括变构抑制剂（如哌立福新和MK-2206）和ATP竞争性抑制剂（如卡

匹色替、帕他色替和优普色替）。

mTOR同样属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在多种类型的抑制剂，如

mTORC1抑制剂（