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脓毒症时中性粒细胞胞外诱捕网的研究进展2024（全文）

脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎症反应，严重时可导致多器官功

能衰竭、脓毒性休克，甚至死亡。当前，脓毒症的发病率和病死率仍然

居高不下,在美国，脓毒症在危重患者致死因素中居首位，每年有75万

新增脓毒症患者，而其中又有21万患者因脓毒症而死亡。脓毒症的发病

机制十分复杂，至今仍未完全阐明，脓毒症早期，感染部位招募大量

中性粒细胞，通吞噬病原菌、脱颗粒释放蛋白酶等物质来达到杀菌的

作用。此夕卜，中性粒细胞还具有另外一个特殊的效应机制，即”中性

粒细胞胞外诱捕网”（NETS），使得中性粒细胞在胞外仍然具有有效的

捕获及杀伤病原菌的能力，从而对机体产生重要的保护作用。但是近年来

的研究表明，脓毒症时NETS的产生也可以导致病情加重。现对NETS的

形成、结构、杀菌机制及其对脓毒症的作用进行系统阐述，以进一步探

讨脓毒症的发病机制，为脓毒症的治疗提供新的思路和方向。

1NETS的形成

2004年，Brinkmann等首次报道了中性粒细胞特有的杀菌机制——

NETs0NETS的产生是中性粒细胞特殊的细胞死亡程，这种程称作

NETosis[9]oNETS主要由成熟的中性粒细胞产生，未成熟的中性

粒细胞因为缺少了对刺激信号的反应能力而不能形成NETS[10]。研

究表明，革兰阴性菌、革兰阳性菌以及真菌等均可以引发中性粒细胞产

生NETso脓毒症时，在多种刺激物的作用下中性粒细胞活化，通还

原型辅酶U(NADPH)氧化酶途径产生大量活性氧簇(ROS),进而

启动NETosis[11]o中性粒细胞内嗜天青颗粒中储存的中性粒细胞弹

性蛋白酶(NE)、髓氧化物酶(MPO)转位至细胞核内，NE降解

接头蛋白H1及核心组蛋白(hisone),MPO则对此程具有促进

作用。此外,在精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)的作用下,组蛋白H3精

氨酸残基瓜氨酸化，组蛋白H3构象改变。接着，核膜破坏，染色质

扩展，与中性粒细胞内颗粒状的抗菌因子结合，随着细胞膜破裂后释放，

形成NETS。

NETS形成的分子机制尚不明确，近年的研究发现，丝氨酸/苏氨酸蛋

白激酶/丝裂素活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶

(RAF/MEK/ERKX言号通路通活化NADPH氧化呼吸链蛋白酶NOX2)

和上调细胞凋亡蛋白来参与NETS的形成;另外，还有Toll样受体4

(TLR4)以及哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路参与了NETosis

的调控。

2NETS的构成及杀菌机制

NETS的基本骨架为脱氧核糖核酸(DNA)构成的纤维网，电镜下观察

发现，DNA纤维网孔径为25〜50nm不等，这使得NETs具有捕获

病原微生物的能力。质谱分析发现，至少有24种中性粒细胞蛋白黏附

在DNA纤维网上，这些蛋白主要为阳离子杀菌蛋白，包括组蛋白、防

御素(defensin\NE、蛋白酶3(PR3)、肝素结合蛋白(HBP)、

组织蛋白酶G、乳铁蛋白(lacoferrin)以及MPO[20-21L此夕卜,

ROS、钙网蛋白(galreiculins)以及穿透素分子3(penerainmolecule

3)也参与组成NETS的杀菌网络。

NETS的杀菌机制主要是其能在局部形成高浓度的抗菌多肽以及ROS,

其中组蛋白发挥着重要的作用。NETS通对组蛋白的修饰作用增强其杀

菌活性，而且组蛋白相比于一般的抗菌药物具有更强的杀菌作用。但在脓

毒症时，组蛋白既能发挥抗菌作用，同时对细胞又具有一定毒性，脓

毒症模型小鼠循环血中的组蛋白增多是其死亡的重要原因。肝素作为一种

抗凝剂，在NETS中可以结合阳离子组蛋白，通降低血小板的凝血作

用而发挥NETS的除菌作用。在NETS抗菌多肽中，NE以及PR3可

以通清除细菌毒性因子抑制细菌的活动并杀灭细菌。NETS中乳铁蛋白

可以消除真菌的菌丝而抑制真菌感染，且钙网蛋白也可以发挥重要的抗真

菌作用。另外，NETS还可以作为物理屏障来抵御细菌的扩散。但是，随

着细菌数量的增多，细菌DNA酶可以降解NETS的DNA骨架，减弱

NETS捕获细菌的能力，增强细菌对NETS的逃逸作用。研究发现，金

黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、A型溶血性链球菌等细菌可通DNA酶

的作用减弱NETS捕获及杀菌能力，从而增加细菌毒性。

3脓毒症时NETS的作用

NETS对病原微生物