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药物安全性证据生态体系：从发现药物不良反应信号

到优化风险管理

【摘要】上市前临床试验常由于样本量不足和随访期短等局限性，无法发现罕见

或迟发的药物不良反应（ADR），因此在药品批准上市后，持续的药物安全性评

价研究尤为必要。证据的产生依赖于不良反应信号的发现和特定风险的验证研究，

通过meta分析等方法整合多个来源的证据可进一步提高药物安全性评价的全面

性和可靠性。此外，还应重视诊疗实践中的用药风险管理，通过制订规范的临床

指南和建立决策支持系统等促进证据的传播与利用，确保其真正用于诊疗实践。

构建证据生态体系不仅有助于识别和理解药物使用中的潜在风险，还能提升风险

管理的科学性和实用性，最终减少患者因ADR受到的伤害。

【关键词】药物安全性；药物警戒；证据生态体系；循证实践

药物安全性评价应贯穿药物研发和上市前后的整个生命周期。上市前临床试

验对药物安全性的评价存在样本量小、随访时间短、不良事件的分类和记录存在

误差、外部真实性不佳等局限性，可能无法发现罕见或迟发的药物不良反应（a

dversedrugreactions，ADR）。因此，药品批准上市后，仍需持续进行药物安

全性评价研究，并对严重用药风险予以监管。证据生态体系（evidenceecosys

tem）［1‐2］可提供一个系统化的框架，用于整合不同来源的证据，便于更好

地识别、理解潜在的用药安全问题，优化风险管理策略，以提高安全性评估的科

学性和实用性。本文从药物安全性评价证据的产生、整合及利用角度阐述药物安

全性证据生态体系的构建过程，并探讨其中需要注意的问题。

1证据的产生

设计良好的原始研究是构建证据生态体系的基础，从药物安全性角度可以把

相关研究分为发现不良反应信号的研究和验证不良反应风险的研究。

1.1发现不良反应信号的研究

在临床用药过程中，医务人员、上市许可持有人或患者会报告ADR，单个或

系列不良反应报告即可提供不良反应信号。基于不良反应自发呈报系统的比值失

衡法是常用于检测不良反应信号的方法。常用的数据库包括美国FDA不良事件报

告系统（FDAadverseeventsreportingsystem，FAERS）、世界卫生组织个案

安全报告数据库（VigiBase）等。近年来陆续也有基于国内不良反应监测数据的

研究发表［3‐4］。然而，基于不良反应自发呈报系统的分析存在局限性，如报

告偏倚（Weber效应和notoriety效应）、缺乏分母无法估测特定不良反应发生

率、信息偏倚等［5］。Weber效应指新上市药物在前几年上报的不良反应较多，

而notoriety效应则指某药物的特定不良事件被媒介关注或讨论后，该不良反应

更容易被上报。此外，自发上报报告质量不能保证，可能存在缺失数据、错误数

据、重复报告等问题。近年来国内有大量相关文章发表，但这些研究在实施、报

告方面的异质性较大，未来相关研究应遵循最新发表的报告规范［6］，提高研

究的可重现性。

随着医疗大数据的积累和发展，已有处方序列对称分析［7］、树状扫描统

计量［8］等可用于不良反应信号挖掘的方法兴起。此外，借助计算机技术，可

以基于医院信息系统进行ADR的主动监测与分析，例如中国医院药物警戒系统（C

hinahospitalpharma‐covigilancesystem，CHPS）和医疗机构不良事件主

动监测与智能评估警示系统（adversedrugeventactivesurveillanceand

assessmentsystem，ADE‐ASAS）等［9］。这些系统不仅可以提高ADR的检测

率，还能够帮助临床医师及时做出决策。随着大数据和人工智能的发展，也有研

究者基于人工智能技术开发先进的算法和工具来处理和分析庞大的医疗数据集，

以帮助快速识别潜在的ADR信号［10］。技术的进步可使药物安全性评估变得更

加智能化和高效化，但也应警惕相关新技术应用过程中的数据安全、数据偏见及

不可解释性风险等问题。

1.2验证特定不良反应风险的研究

常用于ADR风险验证的研究包括队列研究、病例对照研究和随机对照试验（r

andomizedcontrolledtrials，RCT）。RCT可以平衡组间差异，因果论证能力

最强，但由于巨大的人力、物力投入，以药物安全性评价为主要目的上市后RCT

很少。队列研究与病例对照研究均属于观察性研究。队列研究将研究对象根据暴

露不同进行分组，比较关注