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外泌体在特发性肺纤维化中的诊疗研究进展

【摘要】特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性间质性肺病，患者生

存期短，预后不良，且难以完全治愈。目前IPF的主要诊断方法为高分辨率CT

（HRCT），它的缺陷是受评判者主观影响大，重复性不高。因此，为了辅助IPF

的诊断及预后，有必要研发新的生物标志物。近年来越来越多的研究集中在外泌

体（Exos），尽管它在恶性肿瘤和心血管疾病等领域的研究已经十分深入，但其

对IPF的具体调控机制尚未完全阐明。此外，外泌体可由不同细胞和不同体液分

泌，且在提示IPF风险和诊断预后方面都具有潜在的应用价值。

【关键词】肺纤维化；特发性肺纤维化；外泌体；不同细胞；体液；

诊断；预后

特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种病因不明

的慢性间质性肺病（InterstitialLungDiseases，ILD），表现为肺泡上皮细

胞功能障碍，成纤维细胞增殖，导致静态肺顺应性降低，最后可能引发呼吸衰竭

和死亡［1］。Maher等［2］的研究表明12个国家中，IPF的发病率（0.09~1.

30）/10000人和流行率（0.33~4.51）/10000人，其中韩国、加拿大和美国是I

PF发病率最高的几个国家。Lai等［3-4］收集并分析了2001—2011年IPF患

者的发病率和流行率数据，结果表明IPF年发病率估计分别为每100000人0.6~

1.4人和每100000人0.5~1.2人。尽管其发病率和流行率相对较低，但它呈现

出逐年上升的趋势。此外，在间质性肺炎中IPF预后最差，诊断后中位生存期估

计为3~5年［1］。尽管在2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会

和拉丁美洲胸科学会联合推出了新的IPF诊断模式，这种新模式的确立使得大部

分的IPF患者能够明确诊断，但不同IPF患者间异质性很大，单个患者的生存期

难以预估［5-6］。因此，为了明确IPF的诊断和预后，寻找新的生物标志物变

得尤为紧迫。

细胞外囊泡（extracellularvesicles，EV）属于双层脂质膜囊泡的范畴，

通常根据其体积、生物生成和分泌机制分为外泌体、微囊泡以及凋亡小体。外泌

体（exosomes，Exos）的直径在30~150nm左右，主要是由多种细胞和体液生成，

并负责蛋白质、脂质、DNA、mRNAs以及非编码RNA等物质的运输［7］。外泌体

检测方法主要包括物理方法和免疫方法两种，其中物理方法包括纳米粒子追踪分

析、动态光散射技术、透射电子显微镜与扫描电子显微镜检测以及可调谐电阻脉

冲传感技术；免疫方法有流式细胞术、蛋白质印迹以及微流控技术等［8］。外

泌体可在多种生理病理过程中发挥作用，并作为细胞间交流和物质交换的介质。

简言之，外泌体在细胞间的交流、免疫反应、免疫调控、炎症反应以及细胞表型

转化中起到关键作用［9-10］。

一、不同细胞来源的外泌体在IPF中作用机制的研究进展

近年来，外泌体在纤维化疾病中的作用越来越受到学者们的重视，通常不同

细胞分泌的外泌体携带各种信息，如miRNA、基质蛋白等，它们通过不同机制参

与IPF的各个过程，主要包括干预信号通路、调节炎症因子、抑制成纤维细胞增

殖和干扰免疫反应。

（一）干细胞来源的外泌体对IPF的作用

1.间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSC）：MSC是一种多功能干

细胞，具有自我再生和多向分化的能力，因其具有独特的分化潜能、造血支持和

免疫调节等特点而备受关注，MSC作为细胞治疗手段已经在许多疾病中得到了广

泛应用［11］。近年来研究显示MSC经由旁分泌生成Exos，由于其具备结构简

单，体积较小而穿透力增强，并且易于储存、免疫原性低等优点，在许多领域中

得到了广泛应用，其中包括IPF。MSC-Exos通过不同机制治疗IPF［12］。第

一，MSC-Exos能够抑制成纤维细胞增殖和活化，从而降低胶原蛋白表达水平。

近来Wan等［13］进行了关于骨髓间充质干细胞来源的外泌体（BMSC-EV）与肺

成纤维细胞相互作用的研究，提示在小鼠模型中，BMSC-EV所含的miR-29b-3

p可通过下调FZD6而减少Ⅰ型胶原和α-SMA的表达，从而抑制IPF并有助于肺

成纤维细胞抗纤维化。此外Zhou等［14］在小鼠模型中发现BMSC-EV递送的m

iR-186可通过下调SOX4和DKK1抑制小鼠成纤