肝纤维化形成机理及治疗.ppt

（四）血管紧张素（AT）与内皮素（EA）

受体拮抗剂AT-Ⅱ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要介质。研究表明活化的HSC有大量AT-Ⅱ受体表达。AT-Ⅱ作用于其受体可迅速引起细胞内钙浓度增加。并导致细胞收缩和增殖，AT-Ⅱ受体阻滞剂（ARB）可以阻断该作用，降低肝纤维化指标（HA、LN、PCⅢ、C-Ⅳ），改善肝纤维化程度。选择性AT-Ⅰ受体阻断剂能减轻猪血清诱导肝纤维化，减少活化HSC数目，在体外能阻断AT-Ⅱ所致HSC内TGFβmRNA的高表达。第32页,共40页，星期六，2024年，5月（五）其他抗肝纤维化药物（1）己酮可可碱（PTX）体外实验显示可抑制HSC激活，通过阻断的PDGF的细胞内信号传导而发挥作用，但猪无机磷中毒所致肝纤维化和胆管结扎所致大鼠肝纤维化疗效不佳，虽可使CI的mRNA水平降低8倍，但使TIMP的加mRNA水平增加2倍，熊莉娟等报道高剂量PTX对日本血吸虫病肝纤维化小鼠肝脏TGFβ1和Ⅰ、Ⅲ型胶原表达有抑制作用。本研究均是感染后2周进行治疗，共治疗8周，全程为10周，吡喹酮在感染后2周，500mg/kg.d治疗2天，与对照组（感染不治疗）小鼠比较显著为好。此说明感染血吸虫的早期彻底杀虫治疗可获得甚好的效果。第33页,共40页，星期六，2024年，5月（2）马洛替酯（malotilate）二硫戊环衍生物，肝脏蛋白产生的诱导剂，早在20世纪80年代初曾认为有前途的抗肝纤维化药物，动物实验有较好的抗肝纤维化作用，国人也有对其抗血吸虫病肝纤维化动物实验进行研究，亦获较好的效果。该药日本研究较多，其后发现对肝细胞有毒性作用，目下市售商品名为亚宝欣（马洛替酯缓释片），称肝蛋白代谢改善剂，在“适应症”有“晚期血吸虫病”。黄疸、腹水者不宜使用。第34页,共40页，星期六，2024年，5月（3）多不饱和卵磷脂（PUL）Leiber等报道能减轻狒狒的酒精性肝硬化和人血白蛋白致大鼠肝纤维化。体外细胞培养对CI的mRNA表达无影响，能使HSC的胶原酶活性升高，多中心临床研究在部分病例可延缓酒精性肝纤维化进展。（4）汉防己甲素（Tet）原系降血压药，因其疗效不佳，现已少用。上海第二医科大学新华医院和济南军区总院对Tet进行了体外、动物实验与临床研究，均证实Tet有较好抗肝纤维化作用。第35页,共40页，星期六，2024年，5月(5)桃仁及其提取物→桃仁+冬虫夏草扶正化瘀胶囊复方鳖甲软肝片六味五灵片第36页,共40页，星期六，2024年，5月同时应寻找更为可信非创伤性肝纤维化指标，近正在研究基因组、蛋白组和糖组学，例如血清蛋白多糖（proteinN-glycan）对肝纤维化的诊断与疗效考核作用。抗肝纤维化治疗的终点必须明确，最好应用非创伤性指标，替代终点指标包括病毒载量、转氨酶、肝纤维化指标和影像学等。第37页,共40页，星期六，2024年，5月国外更多的关心肝移植后的肝纤维化，认为在移植后的5年内有25%－33%的患者发生肝纤维化，以致再进行移植。从实际需要出发，提出诊断多项指标（方法）联合、治疗方法（抗病毒治疗与抗肝纤维化治疗的）联合，考核疗效创伤性与非创伤指标的联合应用，从而可推动肝纤维化研究进展。第38页,共40页，星期六，2024年，5月值得重视的近有报道影响HBV携带者预后的因素包括年龄、性别、肝组织炎症分级、肝纤维化分期、病毒水平、ALT、脾脏长度和厚度，多因素cox回归分析，结果显示年龄、肝纤维化分期是进展的代偿和失代偿期肝硬化的独立预后因素，此肯定肝纤维化的治疗在慢性肝病的重要性。第39页,共40页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第40页,共40页，星期六，2024年，5月关于肝纤维化形成机理及治疗肝纤维化的形成过程Gressner提出，炎症前、炎症、炎症后三步曲，讲的是HSC活化过程（Gut，1994；35：1331-1333）Friedman提出起始与扩展阶段（HSC活化）（JBiolChem2000，275：2247-2250）中国从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢性受损→细胞因子网络失调→ECM代谢异常（中华传染病杂志，1993，11（3）：63-67）——关键是HSC的活化。第2页,共40页，星期六，2024年，5月2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的六大进展①MFB（成肌纤维细胞）的多源性；②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素；③阐明了HSC活化过程中基因（多基因、