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孟德尔随机化及其在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征研

究中的应用进展

【要】孟德尔随机化是一种应用遗传变异作为特定暴露的工具变量，进而探

索暴露与结局间因果关联的新兴统计学方法。其以耗时短，费用低，证据等级高,

更少受到逆向因果关系和混杂因素的影响等为优势，成为了近些年的研究焦点。

本文针对该方法及其在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征研究领域中的应用进展进行

综述。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructivesleepapneasyndrome,OSAS)

是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，表现为患者在睡眠期间上气道反复发生完全或

不全塌陷，引起睡眠呼吸暂停、间歇性低氧以及睡眠片段化，导致白天嗜睡［1］。

OSAS可引起多个系统损害，导致高血压，胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱，以及心

脑血管疾病风险增加等［1-4］。流行病学研究提示，OSAS的发病率逐步上升,

在中老年人中高达［5］,现已成为一个全球公共健康问题。因此探究。

SAS与其他疾病的因果关联对于研究OSAS疾病的复杂性具有重要意义。

孟德尔随机化(mendelianrandomization,MR)是一种新兴的因果推断方

法，其原理是利用基因变异作为工具变量检验暴露对疾病的因果效应。相较于其

他研究方法，MR受到逆向因果关系和混杂因素的影响较少。因此为探索复杂发

病机制的提供了新方法，并在各个领域得到越来越广泛的应用。本文对MR分析

的基本原理、设计、优势与局限以及其在OSAS领域的研究进展进行了综述，旨

在为OSAS领域的因果关联研究提供新的思路。

一、MR介绍

(一)MR的原理

MR是一种应用遗传变异作为特定暴露风险的工具变量建立统计模型，进而

探索暴露因素与结局之间因果关联的分析方法[6]o根据孟德尔自由组合定律,

人群中某位点的基因型分布是随机的，与随机对照试验(randomizedcontroll

edtrials,RCT)中将暴露随机分配给不同实验单位相似，因此MR又被称为“自

然的随机化”[7]oMR以单核甘酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,

SNP)等遗传变异为工具变量，依托于广泛发表的全基因组关联研究(genome

wideassociationstudies,GWAS)提供的丰富数据信息[8],成为了备受公

认的研究方法。

MR选择的工具变量需满足以下3个假设(图1)[9]:(1)相关性假设，

选定的工具变量必须与暴露因素显著相关。通常选择F统计量大于10的工具变

量进行MR分析[10]。(2)排除限制性假设，工具变量对结局的影响必须完全

通过所研究的暴露进行介导，不能有直接效应[11]。(3)独立性假设，MR研

究中使用的工具变量不应与混杂因素相关。由于等位基因在配对形成过程中随机

分裂及组合，该假设一般无需验证，也有部分研究者在工具变量集中去除与已知

混杂因素关联的SNP[12]o

(二)MR的设计

MR研究包括2个主要步骤：首先选择合适的工具变量并检验3个基本假设,

然后评估暴露和结果之间的因果效应[12]。寻找合适的遗传变异构建工具变量

有2种主要方法：(1)使用对目标暴露具有已证明合理生物效应的SNP；(2)

利用GWAS数据库获得工具变量[13]。后者可以提供更多的SNP,提高统计功

效。而后整合工具变量与结局的数据，并代入MR模型进行效应估算。逆方差加

权法(inversevarianceweighted,IVW)是推断因果关联最可靠的方法之一，

MR-Egger方法通常作为补充方法检验IVW的稳健性［14］。此外，还有一些常

用的统计学模型如MR-PRESSO,CochranzsQ,漏斗图等［15］。

MR方法包括单样本、双样本、中介和多变量MR(图2)。单样本和双样本M

R通过1个或2个独立的队列来评估暴露和结果之间的因果关系。中介MR探讨

了影响暴露和结果之间关系的中介因素，适用于寻找从暴露到结局的潜在机制。

而多变量MR可以展现出存在多种暴露因素时，单个暴露因素在矫正其他因素影

响后是否对结局存在因果关系，量化暴露特征和潜在中介因子对结果的直接影响

［16］o

图1孟德尔随机化(MR)研究的基本原理图2MR方法A