胆汁酸受体与胆汁酸代谢.ppt

四、结语第59页,共70页，星期六，2024年，5月请批评指正！第60页,共70页，星期六，2024年，5月3.1FXR抑制胆汁酸合成及机制第61页,共70页，星期六，2024年，5月四、FXR调节胆汁酸代谢的机制第62页,共70页，星期六，2024年，5月4、FXR调节胆汁酸代谢的机制FXR就是通过激活或者抑制胆汁酸代谢所必须的合成、摄取、分泌的蛋白质的表达，从而在整体上调节胆汁酸代谢。第63页,共70页，星期六，2024年，5月第64页,共70页，星期六，2024年，5月3.1抑制胆汁酸的合成及机制胆固醇胆酸、鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸经典途径替代途径CYP7A1CYP27A第65页,共70页，星期六，2024年，5月3.2.2促进胆汁酸肠道重吸收及机制IBABP和FXR之间也是相互作用的，胆汁酸借助I-BABP进入肠道细胞激活肠道细胞中FXR，FXR又可上调I-BABP，使IBABP提高结合肠腔胆汁酸的能力，促进胆汁酸的重吸收，可以限制小肠细胞中胆汁酸的浓度，从而减少胆汁酸的毒性作用对肠道的损害FXRIBABP第66页,共70页，星期六，2024年，5月小异二聚体SHP：能与核受体形成二聚体并制其活性。肝受体同源物（LRH-1）肝脏核因子（HNF4α）第67页,共70页，星期六，2024年，5月与正常对照者相比,原发性胆汁性肝硬化患者肝脏OSTα/βmRNA分别上升了3倍和32倍,研究发现OSTα/β的mRNA的升高依赖FXR的作用BoyerRenner以女性非肥胖胆结石患者为研究对象的实验结果也表明：FXR的表达降低将伴随着回肠组织OSTα和OSTβ的表达也降低3.2.1OSTα/OSTβ3.2介导胆汁酸肠肝循环及机制3.2.1.1FXR介导胆汁酸分泌3.2.1介导胆汁酸分泌及机制第68页,共70页，星期六，2024年，5月第69页,共70页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第70页,共70页，星期六，2024年，5月**********肠道中FXR激活后，直接与FGF的反应元件结合，增加肠道FGF的表达和分泌，通过血液循环到达肝脏，与FGFR4结合，激活JNK途径抑制CYP7A1的表达。Inagaki等（2007）推测：FXR还可能通过FGF途径抑制胆汁酸合成酶的表达。3.1.2FXR抑制合成酶表达的机制第27页,共70页，星期六，2024年，5月CYP7A1、CYP27A1胆汁酸肠道FXR胆汁酸FGF胆固醇FGFR4FGFJNK途径肝脏肠道血液可能的机制二：第28页,共70页，星期六，2024年，5月3、FXR与胆汁酸代谢3.2.1对胆汁酸肝脏分泌载体的作用及机制3.2.2对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制3.2.3对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.2第29页,共70页，星期六，2024年，5月

胆汁酸分泌:胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程FXRMDR3多药耐药蛋白转运磷脂，形成包含胆汁酸混合微团，可排出体内多余胆汁.BABP胆盐输出泵分泌单价胆汁酸盐OSTα/OSTβ杂二聚体有机溶质转运体钠离子非依赖性胆盐转运载体，参与胆汁酸的分泌3.2.1.1FXR对胆汁酸分泌载体的作用第30页,共70页，星期六，2024年，5月资料来源试验模型试验内容Yu(2002)人肝细胞和HepG2加入内源性FXR激动剂CDCA3h后发现BSEP的mRNA水平出现升高，且CDCA与BSEP的mRNA水平呈时间及剂量依赖关系。添加50微摩尔的CDCA时，BSEP的mRNA量最大。黄健容(2006)妊娠妇女FXR、BSEP也表达与胎盘，且母体血清胆酸浓度增加可以激活胎盘FXR并诱导BSEP的表达，产生的BSEP可加速胎儿血胆酸向母体侧的转运，维持胎儿正常血胆酸水平。Plass（2002）HepG2细胞发现FXR过量表达可以促进BSEP表达，并且当FXR结合位点IR-1突变能强烈的抑制FXR对BSEP表达的诱导作用。提示：FXR可诱导BSEP表达，而且FXR对激活BSEP的转录至关重要。3.2.1.1FXR对胆汁酸分