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药品稳定性试验研究

+前言

从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物

原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性

的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和

理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如

温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品

的处方、工艺、包装、贮藏条件、运输、使用和有效期/复检期的确定

提供支持性信息。药物稳定性研究是运用科学的分析方法、原理对药品

进行全面质量评估的过程，在药品整个生命周期中扮演着重要的角色。

本文对药物稳定性研究中的不稳定的类型、稳定性的影响因素、稳定性

实验的设计思路、提高稳定性的措施、以及稳定性考察中的问题进行了

分析。

一药物不稳定的类型

从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物

理不稳定性、化学不稳定性、生物不稳定性。

1、物理不稳定性

物理不稳定性主要是由于时间、温湿度等条件引起的性状方面发生的变

化，如片剂表面出现黑点、变软、变脆、乳剂的分层；颗粒剂的结块等。

2、化学不稳定性

化学不稳定性系指药物由于化学反应（如水解、氧化等）引起的不稳定，

如在考察过程中，由于水分增加、光照、氧气、原辅料相容性、药物和

包装容器相容性等引起的药物降解，杂质增加，含量降低等。此外，生

产过程中可能由于上述原因导致的晶型变化也是一个重要因素。相关的

检测指标如有关物质、异构体、溶液澄清度与颜色、聚合物、含量、晶

型等。

3、生物不稳定性

生物不稳定性主要是由于微生物污染等因素引起的不稳定，能够使药品

变质、腐败。药品申报中的相关的检测指标如片剂至少需要在稳定性考

察的初始和结束时间点进行微生物限度的考察。

二稳定性的影响因素

1、药物本身的化学结构

药物结构在稳定性中是最重要的，有些药物结构中含有容易发生降解的

基团，如酯键、共轭双键、硫醚键等，有时会发生水解、光照、氧化等

降解，产生杂质。改变固体药物的性质、提高其稳定性的方法有提高熔

点、选择不吸湿的晶型(晶体或成盐)、改变外部形态等方法。

2、辅料因素

辅料的化学结构、杂质、物理状态、含水量、颗粒大小、表面积、颗粒

形态、主药与辅料的比例等都能够对稳定性产生影响。原辅料相容性研

究日益重要，因为其能够在研究开发早期为辅料种类、型号、粒度等的

选择提供参考或为工艺的选择提供参考，如选择干法工艺还是湿法工艺。

有些辅料通过短期的原辅料相容性试验是没有问题的，但是在经过3-6

个月的加速试验后，可能就会出现新的降解杂质；而有时相容性研究虽

然是有问题的，但调整比例后就没有问题了，如卡托普利(captopril)和

硬脂酸镁不相容，但制备片剂时高含量药物的片剂(100mg)和硬脂酸镁

是稳定的，而低含量药物的片剂(2mg)就明显表现出不相容性。因此原

辅料相容性试验结果不能够完全代表真实情况下的稳定性。

有文献报道，辅料因素起到表面催化剂的作用，如水汽层改变药物pH

值；和药物发生直接化学反应；药物与辅料的比例；药物粉末的混合和

挤压填充既有反应组分的物理接触，又有囊材的渗滤作用包括多孔和扭

转弯曲作用。物理混合和制粒时会表现出不稳定性；颗粒的大小和致密

性等。

重要的功能团和不相容的辅料间可能发生的反应的类型见表1。

表1.重要的功能团和不相容的辅料间可能发生的反应类型

此外，辅料还有吸附作用，如依那普利(enalapril)的吸附作用实验，由

于吸附作用使药物与微晶纤维素不相容，引起药物分解形成游离态的马

来酸胺及阴离子，且自由胺不稳定；但此药与磷酸钙相容不发生吸附。

在布洛芬的升华作用研究中，由于低共熔型的药物在有硬脂酸存在时升

华，故在片剂外包一层膜可解决此问题。

3、包材因素

包材对药物稳定性的影响也是非常重要的，一个好的包材不但可以方便

患者使用，提高顺应性，也可以延长药物的贮藏时间，降低杂质量。有

时我们用药时见到的铝塑包装、瓶装、袋装、铝塑+复合膜袋、双铝包

装、铝塑+复合膜袋+干燥剂包装等都是为了保证或增强药物的稳定性。

选择不当则不会防止药物的降解，起不到保护作用，甚至起到反作用，

导致安全性问题，如采用塑料包材，根据2012年版CFDA《化学药品

注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，应对塑料

包装材料的安全性进行评价，其中提供的化学药品采用塑料包装材料相

容性研究的决策树如下：

4、光照因素

光稳定性考察的目的是了解原料药和制剂在一定的光照下是否会发生

不可接受的变