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栏目化药药物评价综合评价

标题化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题

作者化学药补充申请工作小组

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随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高，近两年来药品审

评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。在审评中，我们发现多数的补

充申请能够针对所申请的变更事项，按照《已上市化学药品变更研究的技术

指导原则(一)》的相关要求进行比较充分的验证，从而顺利得到批准。但是，

也有部分补充申请的变更理由不充分、验证研究不完善或申报资料不完整，

影响了审评、审批的进度，或者不能获得批准。以下对补充申请审评中发现

的几个常见问题进行了汇总分析，供申请人参考。

一、几种常见变更的基本要求

1.变更包材：

变更包材的主要验证工作是稳定性研究，应参照《已上市化学药品变更

研究的技术指导原则(一)》的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对

药品质量、稳定性不会产生负面影响，一般情况下，口服制剂、外用制剂的

变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。

但是，注射液的包材选择和灭菌条件选择密切相关，由于一些材质的包

材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料中未提供灭菌工艺资

料，则无法评价包材变更的合理性。基于产品的耐热性及临床应用情况，目

前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到F0≥12，其

他产品的灭菌条件也至少要达到F0≥8，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要

求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。

2.变更规格：

变更规格的验证研究要求在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则

(一)》中已有详细说明，此外，新增规格还应符合SFDA《关于加强药品规格

和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的对规格的相关要求，

申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的

合理性。一般情况下，超出用法用量范围的，特别是高于成人单次最大用量

的规格属于不合理规格，注射液还包括非常规体积规格（例如150ml、4ml

等），即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准。

对于已上市的不合理规格需要逐步整顿规范，以减少政府和患者的药费支出、

避免规格混乱影响临床用药安全。因此，申请人如不能科学论证规格的合理

性，不要盲目提出增加规格的申请，否则将不会被批准。

3.变更储存条件：

修改贮藏条件，尤其是放宽储存条件，应提供充分的稳定性研究资料证

明药品在拟定的包装、贮藏条件和有效期内，药品质量仍能符合经严格论证

（如有关物质检查方法的专属性、灵敏度等）的注册标准的相关要求，需要

注意对至少3批产品进行稳定性考察，一般应采用生产规模产品；如果提供

的是中试规模产品的稳定性试验数据，还需要详细说明理由。放宽储存条件

应以不降低药品的稳定性为前提，建议提供变更前后两种贮藏条件下样品的

稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异。

二、审评中关注的几个问题

1.在变更包材、变更规格、变更处方工艺等补充申请中，一般需要对变

更后的三批样品进行3－6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，对于不稳

定的药物还需要与变更前产品的稳定性情况进行比较。我们在审评中发现，

部分补充申请的稳定性研究资料不符合要求，例如稳定性研究考察项目不全

面，未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符