历久弥新的c-Met：靶向疗法研究进展.pdf

历久弥新的c-Met：靶向疗法研究进展

前言

c-Met属于人体内原癌基因编码的蛋白质，与配体HGF结合，激活多

条重要的信号通路。C-Met/HGF参与广泛的细胞过程，如细胞增殖、

迁移和转移，以及组织修复等，同样也会促进肿瘤的生成和转移。目

前，FDA批准的靶向c-Met的药物超过6种，还有40多种处于临床

试验阶段，其中双抗、ADC及CAR-T等疗法临床前效果较好。

01c-Met：结构及功能

c-Met，细胞间质-上皮转化因子，属于酪氨酸激酶受体家族，在多种

人类肿瘤中过表达，其配体是肝细胞生长因子HGF。c-Met最初在体

内翻译成一条单链前体蛋白，随后经过翻译后修饰而成为由二硫键连

接的成熟受体。c-Met/HGF信号转导在胚胎发育、组织修复和伤口愈

合中起到至关重要的作用。c-Met蛋白通常在上皮细胞中表达，是一

种与生长、运动和浸润相关的多功能调节因子。

c-Met的细胞外部分包括三个结构域，一个N端SEMA结构域、一个

富半胱氨酸结构域和四个IPT结构域。细胞内部分包括酪氨酸激酶催

化结构域、膜旁结构域和羧基末端序列。HGF包含两个受体结合位点：

一个对c-Met的IPT3和IPT4结构域具有高亲和力的结合位点，一个

对SEMA结构域具有低亲和力的结合位点。

二聚化是激活酪氨酸激酶受体的潜在调节机制。c-Met与HGF结合后，

发生二聚化，激活环内的Tyr残基Y1234和Y1235发生反式自磷酸化，

为下游信号效应分子的募集提供结合位点。具有酶活性的结合蛋白包

括PI3K、PLC-γ1、SRC、STAT3、GRB2、GAB1等，进而激活PI3K/AKT、

Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC、Wnt/β-catenin等多个信号通路。

在正常生理条件下，HGF/c-Met在胚胎发生、组织再生、伤口愈合以

及神经和肌肉的形成中起作用，由肿瘤抑制因子p53介导。越来越多

的证据表明，HGF/c-Met调控异常和c-Met基因突变、扩增和过表达

导致了大量人类疾病，尤其是癌症。

02c-Met：历久弥新的靶点

在肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌

以及其他癌症等多种恶性肿瘤中观察到c-Met失调。c-Met的过表达

或突变导致信号转导异常活跃，促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移。

c-Met/HGF轴在肿瘤免疫中发挥着重要作用，因此是一个引人关注的

治疗靶点。

目前，FDA批准的靶向c-Met药物超过6种。然而，值得注意的是，

直接抑制HGF/c-Met轴（大多数获批药物的主要作用机制）可能导致

获得性耐药的发生。据统计，目前有超过40种c-Met靶向药物正处

于临床试验阶段。其中，双特异性抗体（bsAb）、抗体药物偶联物（ADC）

以及CAR-T细胞和小分子等方法在晚期临床试验阶段和临床前研究

中显示出可喜的结果。

03c-Met：研究应用

义翘神州的产品经常发表于高分期刊，助力细胞治疗、抗体药开发、

免疫治疗等领域的研究。

Park等人使用义翘神州的重组蛋白c-Met研究了IRCR201与人和小

鼠c-Met胞外域的结合模式，并证实此抗体通过抑制c-Met信号通路

进而抑制肿瘤生长。

BindingpropertiesofIRCR201.(a)BindingpatternsofIRCR201tothe

humanc-Metextracellulardomain(ECD)fragmentcrystallizableregion(Fc)

andthehumanRON(recepteurdoriginenantais)ECD-Fcweremeasuredby

enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA).IRCR201bindstothehuman

c-MetECD-Fcwithspecificityandselectivity.(bandc)Surfaceplasmon

resonance(SPR)sensorgramsbindingwithvaryingconcentrationsof

IRCR201tohumanc-Met,mousec-Met.Humanc-MetECD-Fc(SinoBiological,

10692-H03H)andmousec-MetECD-Fc(SinoBiological,50622-M02H)

Chen等人利用c-Met作为对照，评估经PRO-6E处理的内源性c-Met

的降解情况，认为