乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展2024（全文） .pdf

乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展2024(全文)

肝胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)又称肝内胆

管癌，是原发性肝癌的一种类型。目前在全世界范围内，ICC发病率和死

亡率呈逐年上升趋势，但其治疗方式仍比较局限，总体治疗效果不佳。对

于不能手术的ICC患者，全身化疗仍是主要治疗手段。尽管已有研究结果

实，以IDH1/2、FGFR2等为靶点的靶向药物有可能使ICC患者生存

获益，免疫治疗［如程序性死亡受体配体1(programmeddeath-ligand1,

PD-L1)抑制剂］联合化疗等联合治疗方案也展现出一定效果［l-4o但靶

向免疫治疗有效靶点突变率低、生存获益不明显等问题仍是制约ICC患者

长期生存的重要因素。ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型3个

亚型［5］。其中肿块型ICC大多数位于肝外周的肝实质中，以肝脏肿块形

式出现，亦称为外周型ICC,是本文所讨论的类型(以下ICC均指肿块型

ICC)o探究ICC起源，对提高疾病的认识，制订合理治疗策略具有重要

意义，而对于ICC的起源，目前尚存在争议，主流观点认为其可能起源于

胆管上皮细胞或肝细胞。

既往ICC的发生多与胆道疾病相关，如胆管结石、原发性硬化性胆管炎、

华支睾吸虫等引起胆管上皮损伤及局部的慢性炎症［6］。但近年来，越来越

多的研究显示，乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染也是ICC

的危险因素［7-10o但HBV感染导致ICC的起源及具体机制尚未明确

［U-12o早期研究发现，在ICC的组织内可以检测到HBVDNA［13,

且HBV可能感染胆管上皮细胞［14-15O因此，早期的学者认为，HBV

诱导ICC的形成是由于HBV直接感染胆管上皮细胞并导致胆管上皮细胞

癌变。然而HBV感染胆管上皮细胞的机制尚未得到充分论。而HBV

属于嗜肝DNA病毒，具有非常严格的宿主范围和嗜肝性的特点［16-17］。

最新的研究亦发现，HBV并不能感染正常的胆管上皮细胞，并进一步推

测在HBV感染背景下发生的ICC［HBV相关ICC,即HBV感染者发生的

ICC,即乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)阳

性患者发生的ICC可能来源于肝细胞［18o基于此，本文旨在论HBV

相关ICC可能主要起源于肝细胞，而不是胆管上皮细胞。

1.肝细胞可作为肝胆管细胞癌起源细胞的研究

1.1肝细胞具有分化为胆管细胞的潜能

肝细胞与胆管上皮细胞有相互转化的潜能。在肝细胞增殖受到抑制时，起

源于胆管细胞的肝祖细胞会转化为肝细胞；而如果胆管细胞受到抑制，门

静脉周围的肝细胞就会转化为胆管细胞，类似于胚胎发育过程中发生的转

化［19］。Tarlow等［20发现肝细胞自身有高可塑性，在慢性肝损伤期间可

通过重编程去分化形成Sox9+的类肝前体细胞，这些细胞具有再分化形成

肝细胞和胆管细胞的能力。Yanger等［21也发现，使用肝细胞特异性启

动子的腺病毒可将肝细胞重编程为具有部分胆管形态的

HNF4a+/Sox9+/OPN+/HNFlB+双相细胞，实现肝细胞部分转分化。

1.2动物模型中的肝细胞可以诱导形成ICC

近年来，高压水动力注射基因转染法作为一个新的小鼠肝癌造模方式备受

关注。该方法通过对小鼠尾静脉注射大量的质粒溶液，导致短暂性心功能

障碍和下腔静脉积液，巨大的水压使质粒溶液逆行进入肝脏，同时增加了

肝窦内皮细胞窗孔，最终使质粒DNA到达肝细胞［22o透射电子显微镜

在注射后可见到肝细胞中出现大量囊泡结构，免疫组织化学法也可显示肝

细胞被转染并表达目的质粒［22-23o这表明该种转染方法有较高的特异

性，可使目的质粒主要进入肝细胞并表达。

研究者们已经使用高压水动力注射基因转染法建立了多种肝癌模型，包括

ICC模型。Fan等［24通过将NICD质粒与AKT质粒共同注射到小鼠尾

静脉中激活Notch和AKT信号通路，同时用肝细胞特异性启动子甲状腺

素结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin,TBG)进行谱系追踪，发

现正常分化的肝细胞转化为不典型的胆管细胞从而导致ICC的形成。

Wang等［25也采用谱系追踪技术，经小鼠尾静脉注射原癌基因AKT和

YAP,建立了小鼠肝细胞来源的ICC模型，并发现Notch2是导致肝细胞

来源ICC的主要决定因素。Yamamot