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自噬及其在肿瘤治疗中的作用研究

钱中润;蒋顶;龚大伟;章文斌

【期刊名称】《临床神经外科杂志》

【年(卷),期】2016(013)003

【总页数】4页(P237-240)

【作者】钱中润;蒋顶;龚大伟;章文斌

【作者单位】200240上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科;南京市浦口医

院神经外科;南京医科大学;南京医科大学附属脑科医院

【正文语种】中文

【中图分类】R739.41

自噬(autophagy)是细胞内众多复杂物质代谢中的一种方式，在进化上高度保守，

是在亚细胞水平发生的一种“自我消化”过程，在维持细胞稳态、适应应激和基因

组完整性方面起着至关重要的作用。适度水平的自噬可以保护细胞免受内外环境刺

激的影响，一旦自噬不足或者自噬过度就可导致疾病的发生。目前为止，已经发现

自噬信号通路异常、自噬蛋白活性改变，以及自噬相关基因的突变与多种肿瘤的发

生、发展关系密切。自噬在肿瘤中的生物学作用是一把双刃剑，在某些微环境及特

定的细胞类型中，自噬水平减低可使细胞内超氧阴离子增多，代谢产物聚集，从而

导致DNA损伤及基因组稳定性下降，最终导致正常细胞发生恶性转化。但是在其

他一些肿瘤细胞中，可观察到自噬水平增加，以消化变性的蛋白或细胞器，从而为

癌细胞增殖提供养分，有利于癌细胞应付氧化胁迫，促进肿瘤的进展。现就自噬的

现象、调节机制、与肿瘤的关系，以及放化疗过程中自噬的作用综述如下。

1．1自噬的分类自噬即自我吞噬并消化自己，广泛存在于真核细胞中。自噬

现象由比利时科学家ChristiandeDuve率先发现，并在1963年的国际溶酶体大

会上提出，但在此后的几十年中未得到重视。直到1992年，Ashford和Porter

运用电子显微镜在人的肝细胞中观察到自噬现象[1]，在某些死亡的细胞中可以看

到大量的自噬小体，形态学上与膜包被的凋亡小体类似。因此自噬曾被称作是Ⅱ型

程序性细胞死亡。研究发现，多种因素如缺血缺氧、氧化应激、高温、生长因子缺

乏、饥饿、细胞内异常的蛋白堆积以及受损的细胞器均可诱发自噬。自噬发生时可

以降解变性的蛋白质、受损的细胞器以及核酸等生物大分子，为细胞的修复、结构

重建和增殖提供必需的核苷酸、氨基酸和脂肪酸，或被线粒体氧化供应生命活动所

需要的能量，从而实现营养物质的循环利用。根据底物类别、调控机制及转运方式

的不同，可将自噬分为分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬三种。分子伴侣介导

的自噬主要是底物蛋白被分子伴侣结合并转运至溶酶体后发生降解；微自噬主要是

通过溶酶体直接内陷并包裹长寿蛋白等物质并使其降解；而巨自噬通常是由粗面内

质网无核糖体区的双层膜结构逐渐延伸包裹细胞内靶物质，并与溶酶体融合，最终

使其降解吸收。由于在哺乳动物细胞中，微自噬的研究报道甚少，且分子伴侣介导

的相关自噬常发生于巨自噬[2]，因此通常所说的自噬是指巨自噬。巨自噬又可以

分为非选择性自噬和选择性自噬，非选择性自噬多由应激引起，通过细胞内放大的

级联反应诱导；选择性自噬通过细胞内底物诱导发生，依靠自噬相关基因

(autophagy-relatedgenes，Atg)蛋白与底物相互作用。在A组链球菌属、分枝

杆菌、军团菌、福氏志贺菌、单纯疱疹病毒和大肠埃希杆菌感染的细胞中可发现该

型自噬具有抵御外界有害因素的作用[3]。

1．2自噬的过程自噬的生物学过程及分子机制极其复杂，按其发生顺序主要

分为4个环节。

1.2.1自噬诱导即分隔膜的形成。分隔膜源于内质网、质膜、高尔基体、线粒

体膜等，营养耗竭、生长因子缺乏、细胞应激、抑制哺乳细胞雷帕霉素作用靶蛋白

(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)等可诱导此阶段的发生。

1.2.2自噬体生成分隔膜分隔、包绕并封闭长寿蛋白、细胞质及受损和衰老的

细胞器等，形成膜包被结构即自噬体，Ⅲ型PI3K/Beclin1参与该过程，而维替泊

芬和3-甲基腺嘌呤(3-MA)可抑制此过程。

1.2.3自噬体的转运和融合此阶段包含Atg7-Atg3激活和LC3由LC3-Ⅰ(水溶

性)转变为LC3-Ⅱ(脂溶性)的两个过程。

1.2.4自噬体与溶酶体的融合及降解自噬体被微管系统运输至溶酶体后，在溶

酶体膜蛋白LAMP-2、Vps和小GTPaseRab7等参与下和溶酶体融合并在蛋白酶

系的作用下降解其内容物，降解的产物可用于蛋白质