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化药质量分析研究室
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;;3;ICH关于残留溶剂的定义
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产工艺中,以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。它们在实际的生产工艺中未能被完全去除。
由于残留溶剂没有疗效,故所有的残留溶剂应尽可能除去,以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。
;5;残留溶剂的研究对象
从理论上讲,药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能,均应进行残留量的研究。但是,药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析,提出科学合理的依据,有选择性的对某些溶剂进行残留量研究,故在进行残留溶剂研究之前,需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析,以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。
;确定残留溶剂时需要考虑的问题;原料药制备工艺;制剂及其临床应用特点;10;药品中的残留溶剂-----在原料药、辅料以及制剂生产中使用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。
药品中残留溶剂的种类:69种
分类:按照对人体和环境的危害程度分为4类
;;;14;USP、BP、EP、JP、ChP.现行标准比较;16;;;直接进样气相色谱法
优点:方法比较简单、可靠,仅需要是自动进样器,不需要其他装置
缺点:样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气相色谱中,污染进样口、色谱柱,缩短色谱柱使用寿命;样品基质同时被注入到气相色谱中,在下一次进样前必须使用较高的柱温把这些物质从色谱柱中赶出来,延长了整个分析过程的时间
顶空(静态顶空)
优点:简便、干净、快速、不需要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化,药品本身不进入气相色谱,只有易挥发性的残留溶剂等杂质进入气相色谱进行分析
缺点:灵敏度稍低,受多种因素影响(溶剂体系、基质效应等)
;顶空(动态顶空)
用流动的气体将样品中的挥发性成分“吹扫”出来,再用一个捕集器吸附吹扫出来的物质,然后经热解析将样品送入气相色谱仪进行分析
优点:灵敏度高,比静态顶空至少高1000倍,分析过程中不需要等待气体与样品基质之间的平衡
缺点:样品管较难清洗,重现性比静态顶空低,仪器??杂,不便于推广
固相微萃取技术
灵敏度高,已经逐渐成为药物中残留溶剂分析的新选择
;顶空气相色谱法及其在残留溶剂测定中的应用现状;;色谱柱的选择;;;;顶空进样溶媒;直接进样溶媒;色谱柱:初温应接近样品中最轻组分的沸点,而终温则取决于最重组分的沸点,升温速率则要依样品的复杂程度。
进样口:一般接近沸点最高的组分,但要低于易分解组分的分解温度。常用的条件是200~250℃。
检测器:原则是避免流出色谱柱的组分冷凝。FID检测器通常设置为250~300℃。
;FID(火焰电离)——质量型检测器,适用于有机物
NPD(热表面电离)——氮/磷化合物
ECD(化学电离)——半选择性的检测器,适用于电负性物质(卤代烃)。
多数情况下,三氯甲烷、DMF、DMSO均用FID检测,但需采取一些措施提高检测灵敏度。
四氯化碳则必须用ECD检测器。
;平行配制两种溶液,制备方法保持一致,这样可以避免基质效应。如果采用研磨、超声、加热等方法增加样品的溶解性,需要通过方法学研究来确证方法的可行性。
;32;点击添加文本;;;;;;;;41;残留溶剂表示方法;对于第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯,由于其明显的毒性,无论在合成过程中哪一步骤使用,均需将残留量检查订入质量标准,限度需符合规定。;需要关注的几个问题;在进行检测时,有时可能会出现一些未知的色谱峰,建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究,并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的,建议可参考对未知杂质限量控制的方法,控制未知有机挥发物的总限度。;在药物合成过程中,通常会使用多种有机溶剂,目前对残留溶剂的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自的浓度限度,也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前的浓度限度是以每日摄取量为10g计算得到的,而事实上每日摄取量远低于10g,所以目前的控制方法也可行。但当使用的溶剂很多,或残留量较大的情况下,建议关注多种有机溶剂的综合影响。;目前,国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而控制终产品质量的方法,这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品。国内一般是直接控制终产品的残留溶剂。由于国内对中间体的控制尚很不完善,所以目前仍建议直接控制终产品的质量。但在直接控制比较困难或中间体控制比较完善的时候,也鼓励药物研发者尝试通过多种途径有效地控制终产品的残留溶剂。
??合成过程中所使用的起始原料可能是已有国家标准的原料药、尚未批准的原料药、化工中间体等。如果采用已有国家标准的原料药作为起始原料,可参考国家标准对其进行残留溶剂的控制。若国家标准中未控制残留
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