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GSK爭促肾小管间质纤维化的分子机制及抗肾纤维化措施探讨

肾脏纤维化是指在复杂的多种致病因子,包括氧化应激、药物、炎症、损伤等的

作用下,肾脏间质细胞增多,基质蛋白合成增加,细胞外基质(extracellular

matrix,ECM)大量堆积,由此导致的肾小球硬化和小管间质的纤维化,以及肾脏小血

管的透明变性和硬化,最终导致肾实质梗阻和肾功能衰竭。肾脏纤维化不仅是绝大多

数慢性肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的最终共同通路,其发生及进展,尤其是肾小管

间质纤维化程度,也是许多肾脏疾病进展和判断肾功能及预后的主要标志。

肾脏纤维化可以在多种肾脏损伤因素如高血压、炎症、高糖高脂、药物损害后

发生,但是研究发现,即使有效控制住这些原发病因,包括效控制血压、血糖、去除致

损药物等,肾脏纤维化的进程有时仍难以遏止,因此,解析纤维化发生、发展的分子机

制、寻找直接抑制纤维化的治疗靶点成为近年来研究的重要方向。肾脏纤维化的形

成和发展是复杂的动态过程,包括炎性细胞浸润、成纤维细胞活化、ECM^成和堆积、

肾小管萎缩及微血管退行性变等。

在这一过程中，许多分子在其中发挥重要的作用。其中TGF-B1被认为是最重

要的促纤维化因子,启动了纤维化的发生,促进了纤维化的进展。

,；

此外炎性介质通过炎症反应诱导纤维化发生PDGFFGF2CTGF和血管紧张

素II等多种细胞因子促使纤维蛋白原的沉积和重修饰。然而,尽管对肾纤维化形成、

发展的机制已有大量的研究,但目前临床上尚未找到确切有效的治疗手段,因此,进一

步解析肾脏纤维化的发生机制、寻找新的潜在治疗靶点具有重要价值。

近年来有研究提示糖原合成酶激酶3B(glycogensyntheseskinase3

BB

,

,GSK3)具有促纤维化的作用但是其机制以及在肾脏纤维化中的作用尚不清楚,

因此本研究的第一部分探讨了GSK0在肾小管间质纤维化中的作用及其机

,

GSK串是在1980年做为糖原合成酶抑制分子被发现随后发现其广泛参与了细

B

,

胞增殖、干细胞更新、凋亡和及发育的过程通过胰岛素、Wnt/-catenin和Hedgehog

,

等信号通路发挥作用与神经系统紊乱、糖尿病和炎症等疾病和病理过程有着密切关

系。

B

,

在肾脏疾病有报道发现GSK参与了肾细胞凋亡和炎症相关通路。本论文第一

部分研究发现：1、GSKB在纤维化组织高表达;2、在体外肾小管上皮细胞纤维化模

,B；B

型中以特异抑制剂抑制GSK活性可以抑制纤维化蛋白的表达而过表达GSK可

B

,

加重肾小管上皮细胞纤维化由此证明GSK是促肾小管上皮细胞纤维化的重要因素。

，BB

,

3、进一步的机制探讨发现GSK3促进了TGF1诱