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芦曲泊帕治疗慢性肝病血小板减少症的临床研究进展

【摘要】血小板减少症是慢性肝病患者常见的累及血液系统的并发症之一，往

往造成患者生活质量差、出血风险高，影响其诊疗效果和预后。输注血小板在一

定程度上能够改善患者血小板计数下降情况，但其存在价格高昂、易引起机体免

疫排斥反应等问题。血小板生成素（TPO）作为影响血小板生成的重要细胞因子，

能与TPO受体结合，激活巨核细胞产生血小板。芦曲泊帕是新近研发的小分子T

PO受体激动剂，可诱导骨髓祖细胞向巨核细胞分化，增加血小板生成，具有口

服方便、安全有效等特点，现已在多个国家和地区的慢性肝病并发的血小板减少

症患者中应用。现就其药理作用特点、临床研究进行综述。

【关键词】血小板减少症；肝疾病；治疗；血小板生成素受体激动剂；

芦曲泊帕

血小板减少是慢性肝病（chronicliverdisease，CLD）患者常见的血液系

统并发症，其病因包括血小板生成减少、血小板破坏增加以及血小板成熟障碍［1］。

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血小板计数低于正常下限即可诊断血小板减少症（轻度：150×10/L；中度：5

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0×10/L～100×10/L；重度：50×10/L）［2］，约有64%～84%慢性肝病患者

并发血小板下降［3］，增加了患者的出血风险，影响侵入性检查［4-6］，也是

CLD患者死亡的独立风险因素［7-9］。目前，对于慢性肝病血小板减少症（hep

atopathy-relatedthrombocytopenia，HRT）的治疗包括控制原发病、使用免

疫抑制剂（糖皮质激素和环孢菌素）、输注血小板、调节细胞因子（白细胞介素

11）、刺激骨髓造血（利可君）等［10-12］，尽管有上述方式可供选择，但并

不是对所有患者都行之有效。血小板生成素（thromboietin，TPO）是一种主要

由肝细胞产生的细胞因子，其进入血液循环后，可与巨核细胞及其祖细胞表面的

受体c-MPL结合，特异性作用于巨核细胞生长发育的每个阶段，能够有效地提升

血小板数量［13］。第一代TPO制剂于1994年问世，但最终因引起继发性血小

板减少而终止试验［14］。2005年重组人TPO上市，它在治疗血小板减少疾病

方面有一定效果，但仍存在注射不便、价格高昂等弊端。2008年，第二代TPO

受体激动剂艾曲泊帕、罗米司亭上市，它们不产生TPO抗体，更为安全有效。但

这类药物存在酰肼结构，易与金属阳离子发生螯合，使血药浓度相对降低，影响

疗效。芦曲泊帕最早于2015年在日本上市，随后2018年、2019年相继在美国

和欧盟国家获批，2023年6月，芦曲泊帕在我国获批上市，用于治疗成人HRT。

其不存在酰肼结构，不与金属阳离子发生螯合，也没有肝毒性潜在基团，无肝毒

性［15］，在保证疗效的同时更加安全。现就芦曲泊帕治疗慢性HRT的临床研究

进展予以综述。

一、芦曲泊帕的药理作用特点

芦曲泊帕属于小分子TPO受体激动剂，可选择性地与巨核细胞上表达的TPO

受体跨膜结构域相互作用，通过激活Janus激酶/信号转导及转录激活因子（Ja

nus-activatedkinase/signaltransducerandactivatoroftranscriptio

n）、促分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activedprotein

kinase/extracellularsignal-regulatedkinase）以及磷脂酰肌醇3激酶/蛋

白激酶B（phosphatidylinositol-3kinase/proteinkinaseB）多个信号通路

（图1）［16-17］，诱导骨髓祖细胞向巨核细胞分化、增加血小板生成，进而

纠正血小板减少［18］。连续给予14d、剂量为每天10mg/kg芦曲泊帕的小鼠巨

核细胞数量明显增加，血小板生成率（血小板计数/基础血小板计数）显著高于

安慰剂组。与其他哺乳动物相比，芦曲泊帕对于人类的TPO受体表现出更高的特

异性，更能通过类似于人源血小板生成素的方式激活、诱导巨核细胞增殖和分化，

提高血小板水平［19］。

芦曲泊帕可与血浆蛋白高度结合（99.9%），口服后被机体迅速吸收，推荐

剂量为3mg/d，7d一个疗程，6～8h可达最高血药浓度，平均估计清除率为1.1

L/h，用