抗肿瘤新药NK1项目初步评估报告 .pdfVIP

HDAC抑制剂的研究进展

韩民，中药所，2021-4-12

1、HDAC抑制剂的研究基础

HDAC与肿瘤的关系

癌症是要挟人类健康的要紧疾病之一，肿瘤的发病涉及到多种因素、多个步骤的病理进程。

研究发觉，肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化失衡有紧密关

系。在体内，其动态平稳是由组蛋白乙酰化酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）一起维持。

它们别离通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化，改变核小体中碱性蛋白与DNA链

之间的静电吸引力，从而调剂核小体之间的聚集状态，激活或抑制基因转录进程(图2)。在染色

质基因转录活跃区，其核心组蛋白的乙酰化活性增高；相反，在基因转录非活跃区，其乙酰化程

度偏低。

人源的HDAC共有18个成员，HDAC的底物蛋白众多（已经发觉的超过1700个），生理学功能具

有多样性：HDAC既能够通过降低组蛋白的乙酰化程度来直接抑制相关基因的表达；HDAC也能够

通过修饰转录因子这一类底物蛋白来阻碍其稳固性，转录活性和核定位性等理化性质而间接调控

基因表达；HDAC还能够通过修饰HSP90，-tubulin等底物蛋白而阻碍细胞的生物学功能。组蛋

白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）通过调剂组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化激活抑癌

基因，抑制癌症基因，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡。

图2、组蛋白乙酰化酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控的基因表达进程。HATs

通过组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化来进行基因转录和表达，而HDACs那么通过脱乙酰化来阻

止基因转录和表达。

HDAC抑制剂（HDACI）

正常生理情形下，组蛋白乙酰化／去乙酰化水平处于平稳状态；而细胞在发生转化的状态下，

HDAC活性明显增强，使得原有的基因表达平稳被打破，致使一些细胞增殖与调控细胞周期的分子

表达失衡，进而致使细胞恶变。基础研究发觉：癌细胞组蛋白的乙酰化水平相较于正常细胞常常

偏低，而HDAC抑制剂（HDACI）能够阻滞癌细胞的细胞周期，选择性地诱导癌细胞的凋亡。分子

机制的研究揭露：HDACI能够激活p21等抑癌基因的表达；HDACI能够通过抑制VEGF表达而阻止新

生血管生成；HDAC-6选择性抑制剂能够通过增加-tubulin的乙酰化程度而降低癌细胞的迁移能

力，还能够通过增加HSP-90的乙酰化程度而选择性地诱导癌细胞的凋亡。值得注意的是，与肿瘤

细胞相较，正常细胞关于HDACI诱导的细胞凋亡能够专门好地耐受，使得HDACI成为一类新的靶向

抗癌药。

HDAC抑制剂对多种肿瘤细胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宫、中枢神经系统、食管、肺、卵巢、

胰腺、前列腺等表现出良好的抗肿瘤作用，其可使这些肿瘤细胞显现明显的细胞凋亡、增生抑制

和细胞周期阻滞等。多种HDAC抑制剂进入抗肿瘤医治的Ι期或Ⅱ期临床研究。另外，许多研究说

明，HDAC抑制剂能够克服肿瘤对其他药物的抗药性。这可能与HDAC抑制剂引发的表观遗传学改变

增强肿瘤对药物的灵敏性有关。因此，也有很多HDAC抑制剂与其他抗癌药物联合用药的临床研究

正在进行。新型HDAC抑制剂在小剂量、低浓度情形下可诱导肿瘤细胞分化、选择性凋亡，而且其

抗肿瘤谱广，有很广漠的前景。

HDAC抑制剂的研究进展

HDACI的药物研发工作始于上世纪90年代初。2006年和2020年，FDA别离批准了Merck公司的

vorinostat（又称SAHA，2004年以亿美元价钱收购）和Gloucester公司的romidepsin（又称FK228，

2004年Gloucester收购于藤泽制药公司；获批后，2020年被Celgene公司以亿美元的价钱收购），

用于医治皮肤T细胞淋巴癌的医治。除此之外，包括SAHA和FK228在内的10余个HDACI分子，其近

百个癌症医治的临床研究仍在进行中。其中，深圳微芯公司推出的HDACI分子西达本胺（爱谱沙，

Epidaza）是国内第一个也是目前惟一一个被CFDA批准临床实验的HDACI药物，正在进行医治皮肤

T细胞淋巴瘤/外周T细胞淋巴瘤的II期临床实验。2020年度第8期的全世界药研动态杂志预估

romidepsin的市场规模在20~50亿美元。

表1中列举了目前全世界在研的其他HDAC抑制剂的进展情形。