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长链非编码RNAH19在肿瘤中的研究进度

长链非编码RNA(longnoncodingRNA,lncRNA)是一类转录本长度大于200

个核苷酸,缺乏开放阅读框,且不具备蛋白质编码功能的非编码RNA分子。

lncRNA一直被视为基因组转录过程中所产生的垃圾序列。自从2002

年,Okazaki等通过对小鼠的全长cDNA文库测序发现并定义了lncRNA,以及

Rinn等研究发现,lncRNAHOTAIR可参与调节机体的生长发育进程后,lncRNA

才逐渐受到重视。研究发现,lncRNA具有较高的组织特异性,且能够从表观遗

传、转录及转录后水平调控基因的表达,从而广泛参与包括细胞生长、增殖以及

凋亡等进程。近年来,越来越多的研究表明,lncRNA在多种肿瘤细胞中存在明显

的异常表达,这一现象引起了学者们的广泛关注,使得lncRNA逐渐成为继微小

RNA(microRNA,miRNA)后的又一研究热点。

1H19简介

H19位于人类染色体11p15.5上,全长2500bp,包括5个外显子及4个内

含子,是最早被鉴定的印迹基因之一。H19具有父系印记特性,选择性的表达母源

性等位基因,主要受其上游4000bp处差异甲基化区(differentially

methylatedregion,DMR)富含CpG岛的甲基化调控。H19可调节胚胎的生长发

育,其在胚胎期表达升高,出生后在大部分组织及器官中被抑制,仅在心肌及骨骼

肌中保持较低的表达水平。H19主要存在于细胞质中,以调节性RNA或核糖调节

子的方式调控基因表达,且其第一个外显子可编码miR-675。近年来大量研究发

现,H19在多种肿瘤中存在异常表达,其广泛地参与了肿瘤细胞分化、血管生成及

侵袭转移等进程,然而在不同的肿瘤中H19表现出癌基因及抑癌基因的双重特

性。

2H19在肿瘤中的表达情况

2.1H19高表达的肿瘤

大量研究表明,H19在不同的肿瘤进程中发挥着不同的生物学特性。Zhang等

研究发现,H19在胃癌组织中表达水平明显增高,且与肿瘤淋巴结转移程度明显

相关,同时H19高表达患者总体生存时间降低,可作为胃癌患者总体生存时间的

独立预测指标(P=0.042)。Yang等研究发现,H19单核苷酸多态性位点

1

rsxxxxT、rsxxxxT与胃癌患者遗传易感性密切相关(P分别为0.008,0.011),

且与普通基因型相比,CT+TTrsxxxx和CT+TTrsxxxx可显著增加胃癌患病

风险(P分别为0.040,0.033)。Tsang等研究证实,H19是miR-675前体

RNA,H19/miR-675在结直肠癌组织及细胞中均高表达,其可通过抑制其下游抑

癌基因(retinoblastoma,RB)的表达,从而增强肿瘤细胞增殖和形成。Vennin

等研究发现,高表达的H19可通过miR-675下调泛素连接酶E3家族(c-Cbl、

Cbl-b),促进乳腺癌细胞增殖、迁移以及肿瘤的远端转移。Shi等通过实时定量

PCR发现H19在神经胶质瘤组织中高表达,且与肿瘤分级明显相关;细胞功能

实验进一步发现,H19可通过其衍生的miR-675诱导神经胶质细胞侵袭转移。

Wang等发现H19在肾透明细胞癌组织及细胞系中高表达,沉默H19后可抑制癌

细胞的增殖及侵袭转移能力。由此可知,H19可作为肾癌患者不良预后的独立预

测因子及基因治疗的潜在靶点。Ma等对胰腺癌中的H19进行检测结果显示,相

对于癌旁组织,H19在胰腺癌组织中的表达水平异常增高,且其表达水平与胰腺

癌侵袭转移明显相关,可作为胰腺癌发生远处转移的一个预测因子,抑制H19的

表达可作为胰腺癌治疗的一个潜在靶点。Hernandez等研究发现,肝原位癌患者

组织中H19表达水平与血清中甲胎蛋白(AFP)的表达水平密切相关,且H19衍

生的miR-675在肝癌细胞中的高表达可增强细胞的生长、增殖和聚集能力。Lv

等发现,黄曲霉素B1可上调肝癌细胞系HepG2中H19的表达水平,从而促进肿

瘤细胞的生长和侵袭能力,而敲减H19