生物文献翻译——《EZH2基因在肿瘤进展中的作用》 .pdfVIP

EZH2基因在肿瘤进展中的作用

累积的证据显示，EZH2基因是一种在一类广泛的癌症中处于放松管

制状态的基因，并且在干细胞维护和肿瘤发展中起到关键性作用。因

此，组织EZH2基因的表达或者活动可能是一个很有前途的抗癌治疗

战略。在这次审查中，我们解决了当前对于EZH2基因旁路的调控，

在癌症的发展中涉及的EZH2基因调节目标靶位的机制的理解。最

后，我们将描述癌症疗法靶基因EZH2或者它下游的串联序列，可能

导致逆转肿瘤细胞的致癌性和干扰肿瘤细胞的恶化和复发。

EZH2基因是在PRC2中起催化作用的核心蛋白，催化H3K27和介导靶

基因的基因沉默所涉及的基本细胞过程，如细胞命运的决定，细胞周

期的调控，衰老，细胞分化与癌症。最近的研究结果表明，EZH2基

因放松管制可能是肿瘤发生和发展的重要驱动程序，而灭活的EZH2

基因可能在许多癌症的治疗中有效。

EZH2基因的阻遏作用

EZH2基因的高表达于一种范围广泛的癌症中，包括乳腺癌、前列腺

癌、膀胱癌、结肠癌、肺癌、胰脏癌、肉瘤和淋巴瘤中。EZH2基因

的过度表达往往是与先进的人类癌症的进展和预后差阶段的。强迫表

达的EZH2基因细胞株显示增加了扩散和致癌能力。过度表达的EZH2

基因在乳腺上皮细胞致癌小鼠模型上，用乳腺肿瘤病毒长期重复侵扰

导致上皮细胞增生表型。此外，体细胞EZH2基因突变被发现于22%

的B淋巴细胞瘤的原始扩散中，滤泡性淋巴瘤7%，而12-23%是

myelodysplasic和骨髓增生性疾病的患者中。大多数的突变被称为是

灭活酶PRC2的复杂性活动（测得的甲基化状态未修改的组蛋白多肽

底物），这首先似乎与EZH2基因的致癌属性相矛盾。例如，在淋巴瘤

中，杂合错义突变经常发生在氨基酸Y641中，内设置EZH2基因域。

据认为，野生型EZH2基因显示催化活性最高的第一单甲基化H3K27，

但是随后的二和三甲基化的能力比较弱。相反，Y641突变的显示能

力在催化单甲基化中有限，但是获得较高的催化后的反应效率。不出

所料，这是Y641突变的杂合子，因此，可以结合EZH2基因，以增加

H3K27甲基化，这可能是野生型等位基因在B细胞淋巴瘤中。Y641

突变的杂合子，因此可以结合EZH2基因，以增加H3K27甲基化，这

可能是野生型EZH2基因的过度表达所致的。同样，报告在一些后随

管制突变中，EZH2基因也涉及到了相关的癌变功能。例如，一个H3K27

的突变脱甲基失活，无所不在的转录UTX的X染色体上的基因，循

环发生在较大范围内的恶性肿瘤中，这可能是在功能上相当于EZH2

基因的过度表达。

相对于在淋巴瘤中所看到的突变，EZH2基因突变在SET结构域的髓

系肿瘤大多是没有根据的，终止密码子突变，从而缺乏在他们的组蛋

白甲基转移酶活性。由于EZH2基因的激活或者失活突变可以关联某

些类型的癌症，EZH2基因突变体的复杂作用需要进一步调查是否这

些癌症中EZH2基因突变体施加一个特定的队列调控到癌变的靶基因

上。

EZH2基因功能及在染色质上的补充

当PRC2复合体被招募到染色体上时，EZH2催化的组蛋白甲基转移酶

催化组蛋白H3，从而导致随后的PRC1复合体的补充，

monoubiquitylates组蛋白H2A赖氨酸119,以防止RNA聚合酶2依赖

的转录生长率和巩固转录抑制。一些报告表明，EZH2基因直接交互

DNA甲基转移酶和EZH2基因是维护DNA甲基化所必须的，特定基因

的稳定镇压，包括许多肿瘤抑制器。

在果蝇中，Polycomb的组蛋白招募特定的DNA序列，polycomb的响

应元素（PRES）。脊椎动物作为一个复发双倍PHO结合位点。在人类

胚胎干细胞中，包含一个潜在的1.8Kb的预YY1结合位点，在最近发

现的HOXD11和HOXD12基因位点，其中YY1，PRC1和PRC2组件招

募到这个预中。

有研究表明，DNA集合的因素也参与在特定的靶基因PcGs招募中。

例如，在胚胎干细胞中JARID2是能够绑定到靶基因上和与PRC2基因

交互的。此外，在急性早幼粒细胞白血病中，融合癌蛋白，早幼粒细

胞白血病维甲酸受体a（PML-RARA），招募PRC2，核小体重塑复合

DNMTs目标，而敲除P