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PFKFB3在缺氧条件下调节血管新生的作用

邹蓉

【期刊名称】《《复旦学报（医学版）》》

【年(卷),期】2019(046)005

【总页数】5页(P691-695)

【关键词】PFKFB3;血管内皮细胞;血管新生;糖酵解;缺氧

【作者】邹蓉

【作者单位】复旦大学附属中山医院眼科上海200032

【正文语种】中文

【中图分类】R364.7

血管新生相关的疾病(如眼疾、癌症等)严重威胁着人类健康。年龄相关性黄斑变性

(age-relatedmaculardegeneration,AMD)、增生性糖尿病视网膜病变

(proliferativediabeticretinopathy,PDR)等眼部视网膜血管新生引起的视力下降

甚至丧失,是发达国家中青年劳动力致盲的主要原因[1]。目前临床上已经将血管内

皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)途径的靶向药物(如贝伐

单抗、雷珠单抗、康柏西普等)用于抗血管新生治疗,但是长期眼部抑制VEGF或会

引起神经元毒性和一些眼部并发症[2-3],为进一步了解血管新生的生理学和病理学

机制,并寻找更有效的治疗靶点,本文对最近发现的糖酵解过程中生理性和病理性血

管新生作用进行总结,首先介绍糖酵解的重要调节剂6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-

二磷酸酶3(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase

3,PFKFB3)在不同情况下的表达水平的改变及其调节机制,然后介绍PFKFB3调节的

糖酵解过程对内皮细胞功能的影响,并由此讨论其对血管新生过程的影响。

PFKFB3在缺氧条件下的表达缺氧是多种疾病共有的病理生理特点,尤其是病理性

血管新生性疾病[4-5]。在缺氧期间细胞代谢转变为主要靠糖酵解代谢来以满足其

能量需求。这种代谢途径的转变是否在血管新生过程中具有某种作用,尚不清楚。

PFKFB3也是糖酵解通量的重要控制因素。PFKFB3基因位于染色体10p15-

p14[6],基因中至少含有19个外显子,并且由于COOH-末端的可变区可以进行可变

剪接,所以目前在人中至少发现了6种分别具有不同组织选择性的结构同种型——

UBI2K1～6[7]。该基因编码的蛋白质PFKFB3,属于双功能酶家族(PFKFB1-4),该家

族蛋白在氨基末端含有激酶结构域6-磷酸果糖-2-激酶(6-phosphofructo-2-

kinase,PFK-2)以及在羧基末端含有双磷酸酶结构域果糖-2,6-二磷酸酶(fructose-

2,6-bisphosphatase2,FBPase-2),并通过PFK-2催化2,6-二磷酸果糖的合成;通

过FBPase-2催化其分解,当两者平衡调节时,2,6-二磷酸果糖(fructose2,6-

diphosphate,F2,6BP)在体内的浓度达到稳态[8]。在体内F2,6BP不仅是糖酵解关

键酶PFK-1的变构激活剂,也是果糖1,6-二磷酸酶(FBPase-1)的抑制剂[9-10](图

1)。由于PFKFB3缺乏像PFKFB1的Ser32磷酸化位点[11],无法通过该位点的磷

酸化下调激酶活性,所以PFKFB3的激酶/磷酸酶活性的比例比其他家族成员高[12]。

已知在PFKFB3基因的增强子区域中含有2个拷贝的缺氧诱导因子-1(HIF-1)结合

基序(5’-ACGTG-3’)[13],在缺氧条件下通过HIF-1α介导PFKFB3表达上调[14]。

Therearetwodifferentdomainsattheaminoterminusandthecarboxy

terminus,whichisthestructuralfeatureofthebifunctionalenzyme.The

amino-terminalkinasedomainPFK-2iscapabletocatalyzethesynthesisof

F2,6BP,whilethecarboxy-terminaldiphosphatasedomainFBPase-2is

responsibleforcatalyzingthedecompositionofF2,6BP,whichisthe

func