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NKX2.5基因在先天性心脏病中的研究进展

尹成果(综述);刘学刚(审校)

【期刊名称】《蚌埠医学院学报》

【年(卷),期】2015(000)011

【总页数】4页(P1608-1611)

【关键词】心脏缺损,先天性;心脏特异性同源盒基因;综述

【作者】尹成果(综述);刘学刚(审校)

【作者单位】蚌埠医学院第一附属医院胸心外科，安徽蚌埠233004;蚌埠医学院

第一附属医院胸心外科，安徽蚌埠233004

【正文语种】中文

【中图分类】R541.1

先天性心脏病(congenitalheartdisease，CHD)是指胚胎时期心脏血管发育异常

而引起的一组出生缺陷疾病，在先天性畸形中最常见［1］。临床资料［2］表明，

85%的CHD由多基因所致病，15%与单基因致病有关，而易感基因尚未确定。通

过连锁分析、候选克隆、候选连锁分析以及全基因组关联分析的方法，很多与

CHD发生相关的基因或位点被发现［3－6］。

参与心脏发育和CHD形成的分子主要包括4类，即转录因子、信号分子、细胞黏

附分子和离子通道分子。多种转录因子与心脏发育紧密相关，包括心脏特异性同源

盒基因(NKX2.5)、GATA-4、TFAP-2B、TBX5、HCK、WNT4等［7－13］，其

中，NKX2.5基因与房间隔缺损、室间隔缺损、法络四联征(TOF)、主动脉狭窄等

心脏发育缺陷有关［14－17］。本文就NKX2.5在CHD中的研究进展作一综述。

1NKX2.5基因简介

NKX2.5基因属于Hombox基因家族，是所有脊椎动物心脏发育过程中最早表达

的转录因子。人们一开始应用果蝇同源结构域(Homeodomain，HD)寡核苷酸探

针技术筛查果蝇背侧的DNA文库，从而克隆出同源盒基因，并分离出一种与果蝇

背侧血管及心脏发育密切相关的NK2型基因—tin基因;当tin基因发生突变时，

会引起果蝇心脏形成异常，即提示此基因在果蝇心脏形成过程中是必需的。

Bodmer等［18］在1993年应用cDNA文库筛查、Southern印迹杂交、

Nothern印迹杂交、反转录－聚合酶链反应及原位杂交等分子技术在啮齿类和两

栖类动物体中分离出NKX2.5基因，同时证实此基因与果蝇tin基因高度同源。

Turbay等［19］1996年在成人心脏cDNA文库中亦分离出NKX2.5基因，该基

因同时被证实位于染色体5q35。Schott等［20］1998年证实了在人类CHD患

者中NKX2.5基因确实发生了突变。

NKX2.5基因cDNA全长1632bp，2个外显子，在外显子间含有1.5kb的内含

子。该基因的外显子间与侧翼序列有着许多启动子、增强子、抑制因子及一些自动

调节因子，它们在不同时空上调控NKX2.5基因，使其在心脏和其他的器官发育

过程中发挥着重要并复杂的调节作用。NKX2.5基因编码324个氨基酸，其相对

分子质量为35000，具有4个高度保守的结构域，即N端的tin结构域、由60

个氨基酸构成的同源盒结构域、HD下游的NK2-SD及含有17个氨基酸组成的

GI-RAW保守序列的C-末端结构域。通过染色体缺失分析认为，tin结构域具有促

进转录因子活化作用;HD的三维结构包括3个α-螺旋，构成的螺旋－转角－螺旋

结构，可以与目的基因的启动子或增强子的共有序列结合，促进下游基因的转

录;NK2-SD有一个疏水氨基酸中心簇，在蛋白质与蛋白质的相互影响中可能起作

用，如果该结构域发生了突变，将会对DNA的结合能力产生影响;C-末端结构域

对NKX2.5基因间相互作用形成的同源二聚体、NKX2.5与NKX2.6、NKX2.3、

GATA-4等转录因子间相互作用形成的异源二聚体具有重要调节作用［21］。

2NKX2.5基因在心脏中的功能

NKX2.5是心脏前体细胞发育的早期标志物，小鼠胚胎在第7.5天时NKX2.5就开

始表达，参与胚胎期整个心脏发育的过程，心