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结直肠癌的研究

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）的形成和发展是一个多因素多阶段的

复杂病理过程，每年全球新发结直肠癌患者超100万，因结直肠癌死亡人数超过

50万；我国目前结直肠癌的发生率和病死率分别位居恶性肿瘤的第3和第5位，

而且呈明显的增长趋势[1]。研究CRC的发生、发展机制不仅可以为肿瘤的诊断

及治疗，而且还为疾病的预防提供可靠的理论依据。所以，该病引起了越来越多

的研究者关注，本文就CRC发生、发展机制及治疗做简要探讨。

1微生物与结直肠癌

人体肠道菌群共有9个门类，1000多种细菌，这些细菌与人类形成了互利

共生的关系，在人体生物屏障、免疫调节、营养物质的代谢和吸收等多方面都起

到了重要作用，所以维持肠道稳态尤为重要[2]。健康人的肠道菌群结构受到宿

主遗传表型、饮食、年龄、性别等诸多因素的影响，短时间内，外界环境因素特

别是饮食会改变肠道菌群的组成。条件致病菌的显著增多，导致肠道内菌群失衡，

进一步促进炎性反应及细胞转化，这种改变增加了结直肠癌发生的可能性。目前，

关于肠道菌群与结直肠癌的发生大多只证明了两者有一定的相关性，肠道微生态

通过何种途径影响结直肠癌的发生发展尚不明确，但是普遍认为与肠道菌群失

衡、代谢活化作用、炎症反应和免疫等因素有关。所以，如果能够深入研究肠道

菌群和肠道黏膜免疫的相互作用与网络调控机制，则更加有利于了解结直肠癌发

生发展的机制。这不仅对结直肠癌发生发展的某些生物标志物或肠道菌群提供理

论依据，而且可为结直肠癌的防治（调节肠道菌群和免疫疫苗等）提供新的理论

基础[3]。

2细胞因子与结直肠癌浸润与转移

结直肠癌的发生发展及其复杂，各种细胞因子及酶在CRC的浸润及转移中

起到了重要作用。血管内皮生长因（VEGF）的高表达与人体中多种肿瘤的发生

和侵袭转移有关，有研究认为VEGF在预测CRC方面并无多大的价值，但是，

徐阳等认为结直肠癌中VEGF-C通过激活络氨酸激酶受体VEGFR-3来诱导淋巴

管生成，VEGFR-3与它的配体VEGF-C和VEGF-D可能通过刺激肿瘤组织中淋

巴管的生成，从而诱导产生新的淋巴毛细管，增加了淋巴结转移的可能性[4]。

白细胞介素（IL）-1是一种多向性细胞因子，包括IL-1？誗和IL-1？筵两个成员。

IL-1？誗主要由活化的巨噬细胞和淋巴细胞合成分泌，不仅参与炎症反应，而且

在肿瘤发生发展中发挥重要作用。体外实验显示，IL-1？誗在结直肠癌细胞株中

明显高表达，可促进肿瘤血管形成，并且与结直肠癌细胞肝转移有关[5]。外源

性IL-1β干预结直肠细胞后，金属基质蛋白酶及其组织抑制剂基因表达明显增加，

这些基因的增加与肿瘤侵袭和转移有关[6]。另外，细胞表面的一些蛋白在结直

肠癌的转移和浸润也起到较为重要的作用，桥粒芯糖蛋白2（DSG2）是橋粒的

主要跨膜蛋白，其正常表达对维持上皮的形态有一定价值，所以DSG2表达障碍

可造成桥粒破坏。因此，有学者认为，DSG2表达丢失或下降与肿瘤的分化和侵

袭转移有关[7]。核孔蛋白复合体蛋白88（nup88）是核孔蛋白家族中的一个成员，

通过调节细胞周期影响细胞的生长及演变，并且参与多种物质的转运。其基因突

变可影响原癌基因或抑癌基因产物以及信号转导分子等穿梭蛋白的核质转运过

程，引起上皮细胞癌变，增加了癌细胞的侵袭性[8]。

3酶与结直肠癌的分期

DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化下，以S-腺苷蛋氨酸为

甲基供体，将甲基基团转移到DNA某些碱基上的过程。研究表明在结直肠癌组

织中检测出DNMT3B过度表达，DNMT3B在伴有淋巴结转移、肿瘤组织分化程

度、肿瘤临床分期越高的结直肠癌组织中的阳性表达率越高，提示DNMT3B与

结直肠癌的恶性程度相关[9]。

Cox-2是一种在消化道肿瘤组织中呈高表达的诱导酶，与肿瘤的侵袭、转移

关系密切，其表达产物为前列腺素E2。前列腺素E2（PGE2）可促使凋亡抑制

基因bcl-2表达，使细胞凋亡受到抑制。研究结果显示，Cox-2在大肠癌组织的

表达水平明显高于癌旁和正常组织，且与恶性肿瘤的浸润程度、淋巴结转移、

TNM分期及患者预后均有直接关系[10]。