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结直肠肿瘤相关基因与靶向药物的研究

进展

摘要：结直肠肿瘤(CＲC)是世界上最常见的异质性恶性肿瘤之一，且发病率

和死亡率在不断升高。结直肠肿瘤发病率与经济发展有着一定关系，发达国家最

高，我国亦不断攀升。现有技术可短期内改善患者预后，但对于病死率与后期转

移比例并无明确效果。随着近年来对肿瘤发病机制、分子及亚分子的深入研究，

传统医学与现代医学对结直肠肿瘤的理解与认知不断提高。基于此，本文通过对

结直肠肿瘤的基本情况、原癌基因、抑癌基因、靶向药物治疗及联合用药等方面

对结直肠肿瘤已有研究进行梳理总结，旨在为现阶段结直肠肿瘤的基因研究、靶

向药物研发与推广提供研究基础，为进一步开展结直肠癌发病机制的研究打下基

石，以及在靶向治疗方面提供借鉴方案。

关键词：结直肠肿瘤；靶向药物；相关基因

引言

结肠癌的治疗基于手术切除,辅以化疗和放射治疗的综合治疗。近年来,随着

化疗药物的进步和靶向药物的应用,转移性结直肠癌患者的生存时间明显改善,中

位生存时间从原来的3.6～6个月延长到24～28个月。化疗的有效性已进入平台

阶段,分子靶向治疗是改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。近两年来,随着靶

向治疗研究和基因分型研究的深入,国内外批准了更多的靶向药物。分子靶向药

物已经发展成为一线结直肠癌的个性化和综合治疗,为结直肠癌患者带来更好的

生存益处。新的靶向药物为患者提供了更多的治愈和生存的愿望,但也有一些患

者可能会有不良反应。靶向药物的不良反应与传统化疗不同,不同靶向药物的不

良反应范围因目标和途径的差异而异。靶向药物已成为最令人担忧和最有希望的

治疗方法之一。

1概述

目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤分子生物标志物的检测结果来选择相应

的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大限度地提高患者的5年

生存率。临床上针对结直肠癌靶向治疗主要包括抗血管内皮生长因子及受体

（VEGF/VEGFR）为靶点、针对以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的靶向治疗及

多靶点激酶抑制剂类药物。

2结直肠肿瘤抑癌基因相关研究

肿瘤转移与免疫系统相关，T细胞免疫功能失衡更易引发转移，Th17细胞的

升高可加速肿瘤细胞对自体免疫的耐受程度。LINC00634的表达与CD4+调节T细

胞、CD8+、M1型巨噬细胞及静止型NK细胞正相关，与嗜酸性粒细胞呈负相关。

考虑NK细胞与调节T细胞受LINC00634表达影响作用于结直肠肿瘤细胞。基于

以上发现，LINC00634的过表达可能促进NK细胞和T细胞的免疫与浸润。NPＲL2

结合化疗药物对结直肠肿瘤细胞进行干预，通过促进Caspase-3与Caspase-9的

表达推进细胞凋亡进程、干预PI3K/Akt/mTOＲ信号通路抑制肿瘤细胞增殖。NPＲ

L2亦可通过激活DNA损伤检查点途径抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡。研究发现L

ＲIG3在结直肠肿瘤组织和细胞中下调主要由于启动子高甲基化及拷贝数丢失。

实验表明LＲIG3可提高DUSP6与EＲK1/2的结合效率，使EＲK1/2去磷酸化，

进而下调EMT转化，达到抑制结直肠肿瘤细胞的运动。研究表明,miR-196a与

LRIG3具有结合位点,并且miR-196a能够显著降低野生型LRIG3质粒荧光素酶的

活性,这表明它具有直接的靶向作用。LRIG3mRNA和和平号空间站-196a在结肠

癌组织中的表达是负相关的,有针对性的LRIG3分子抑制剂表现出更好的抗肿瘤

活性,其抑制作用是明显的。MiRNA是小型内源性非编码RNA,广泛存在于单核原

生生物和大多数真核生物中。已经发现miRNA原癌促进功能,甚至促进治疗细胞

的分化,转移和增殖。但miRNA通过细胞表达和细胞恶性转化干预的类型发挥抑

制或促癌作用。

3结直肠肿瘤靶向药物相关研究

血管再生在包括肿瘤在内的许多疾病的发病机制中起着重要作用,没有血管

系统,肿瘤的最大食物直径不超过2毫米,肿瘤的血管网络是由肿瘤的生成形成的,

并且这一过程是由血管形成因子的刺激激活的,VEGF通路作为血管再生阶段的一

个非常重要的因素已被深入研究。VEGF家族的五个成员,如VEGF-A,VEGF-

B,VEGF-C,VEGF-D和PIGF,表达为配体与内皮细胞中的VEGF酪氨酸激酶受体,和

VEGF与受体的胞外区域的结合