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Nrf2在促进肿瘤生长及化学治疗耐药中的作用

苏昌亮;张庆华;黄磊

【摘要】化学治疗(化疗)在肿瘤的综合治疗中占据着不可替代的地位,但化疗耐药

已经成为临床治疗的主要障碍。核转录因子E2相关因子2(nuclearfactor

erythroid2-relatedfactor2,Nrf2)是Nrf2-Keapl-ARE信号转导通路中调控氧化

应激反应的关键性转录因子。近年来研究发现,Nrf2能促肿瘤生长,与化疗耐药相关。

该文综述了Nrf2与化疗耐药的研究进展。

【期刊名称】《医药导报》

【年(卷),期】2015(000)003

【总页数】4页(P354-357)

【关键词】核因子E2相关因子2;肿瘤;耐药,化学治疗;信号通路

【作者】苏昌亮;张庆华;黄磊

【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院第二临床学院，武汉430030;

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院妇产科，武汉430014;华中科技大学

同济医学院附属武汉中心医院妇产科，武汉430014

【正文语种】中文

【中图分类】R979.1;R73.3

恶性肿瘤综合治疗包括手术、化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)及生物治疗等。化

疗能巩固手术治疗效果，杀灭残余肿瘤细胞。肿瘤治疗技术的提高使得患者5年

生存率和生存期显著增加，部分早期恶性肿瘤通过综合治疗可以治愈。但化疗耐药

是困扰临床治疗的难点，也是导致肿瘤复发、转移和预后差的重要原因之一，包括

固有耐药和获得性耐药。癌细胞对化疗药物做出最初的反应后形成的耐药为获得性

耐药，常常出现于化疗后复发的肿瘤患者。核转录因子E2相关因子2(nuclear

factorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)是介导细胞防御反应的重要转录因子，

协助抵抗氧化应激损伤，保护细胞免受化学物质的损害，一度成为化学预防研究领

域的热点。但随着研究的深入，发现Nrf2不仅促进肿瘤形成和生长，还降低肿瘤

细胞对化疗的敏感性，诱导化疗耐药[1]。

1.1通路的构成Nrf2-Keap1-ARE通路由Nrf2、胞质蛋白Kelch样环氧氯丙烷相

关蛋白-1(Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)、抗氧化反应元件

(antioxidantresponseelement，ARE)组成。Nrf2是相对分子质量为66000的

大分子蛋白物质，由Moi等克隆和分离出来，广泛表达于肝脏、肾脏、肌肉、肺

等各种组织器官[2]。Nrf2是含有碱性亮氨酸拉链的帽和领核转录因子中的一员，

是Ⅱ相解毒酶表达的主要调控转录因子。ARE是Nrf2作用的位点，经Nrf2作用

后可启动包括Ⅱ相解毒/抗氧化酶有谷胱甘肽S-转移酶、醌氧化还原酶、γ-谷氨酰

半胱氨酸合成酶、醛-酮还原酶家族1、葡萄糖醛酸转移酶等基因表达。这些酶类

可以使外来物质失活、解毒从而保护细胞，因此，Nrf2曾被认为是化学防癌的理

想作用靶标[3]。

Keap1含有多个作用区域，在N末端区域和C末端区域分别含有BTB/POZ区，

与相关解毒基因的表达具有紧密的关系。BTB/POZ区可与Nrf2形成二聚复合体，

负责Keap1与Nrf2、肌动蛋白微丝直互相作用[4]。干预区(interveningregion，

IVR区)富含半胱氨酸，调节蛋白功能状态，与亲电化合物及氧化剂进行反应相关，

对于Nrf2泛素化及稳定至关重要。Keap1的C末端区域可能与其自身活性和抑

制Nrf2作用有关。Keap1是E3连接酶(Cullin-3)的特异性底物衔接蛋白，可以将

之直接与Nrf2连接。

1.2通路的调节正常情况下，Nrf2主要存在于胞质，少量在细胞核中起到维持基

本转录水平的作用。胞质中的Nrf2通常固定于胞质肌动蛋白上[4]，处于相对活性

抑制状态。氧化应激时，刺激物质可以降低Cullin-3活性，引起Keap1与Nrf2

解离。被释放的Nrf2易位到细胞核并与ARE和Maf蛋白结合，激活下游解毒/抗

氧化基因表达，提高细胞对氧化剂等有害物质的适应能力。作用后期，氧化还原恢

复平衡，Keap1易位到细胞核内，与Nrf2结合并促使Nrf2与ARE分离，并在核

转出信号系统协助下将Nrf2运回胞质[5]。借助BTB区及Kelch区分别与Cullin-

3和Nr