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卵巢癌的基因治疗(全文)

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卵巢癌是女性生殖系统常见的三大肿瘤之一，仅次于宫颈癌

和子宫内膜癌，但是因其早期无明显临床症状，致使等患者出现

症状后再就医往往为时已晚，所以其死亡率是妇科恶性肿瘤的首

位。近年来，随着分子生物学的进展,基因治疗作为一种新的医

学技术得以迅速进展，为肿瘤的治疗开创了新的领域。下面介绍

几种具有应用前景的卵巢癌基因治疗策略。

1诱导细胞凋亡基因疗法

诱导细胞凋亡基因疗法是一种通过选择性表达或导入某些

外源基因诱导肿瘤细胞凋亡,增强对化疗的敏感性的有效基因疗

法。Survivin是最近新发现的一种凋亡抑制基因,属于凋亡抑制

蛋白(inhibitionapoptosisprotein,IAP)家族的新成员，所

有分化成熟的组织中均检测不到其表达，而大多数常见肿瘤组织

内如肺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌中表达异常升高

[1]，其与恶性肿瘤的发生、进展、血管生成、肿瘤的预后关系

紧密。

Wall等[2]应用细胞分子生物学技术通过抑制Survivin基因

蛋白的磷酸化过程来提高肿瘤细胞的凋亡率,从而达到治疗肿瘤

的目的。Survivin的多态序列中,34位氨基酸为苏氨酸,是细胞

周期素依赖蛋白激酶P34cdc22的磷酸化点,该位点的磷酸化对

维持Survivin的凋亡抑制功能非常重要。以丙氨酸取代后的突

-1-

变体(T34A)可以使凋亡抑制功能丧失,以此突变体转染Hela癌

细胞,突变体的高度表达可以诱导转染细胞的自发性凋亡。经证

实,新一类的抗癌药物GGTls中的GGTI-298和GGTI-2166通

过阻抑PBK/AKT和survivin途径来诱导顺铂敏感和耐药的人类

卵巢上皮性癌细胞凋亡。在GGTI-298和GGTI-2166治疗后,

PBK和AKT激酶水平降低,生存素表达明显减少。构成上活化的

AKT2和/或生存素的异位表达能明显地复苏被GGTI-298诱导

凋亡的人类癌细胞。其前的研究显示Akt调节生长因子诱导的生

存素,而p53抑制生存素的表达。然而,构成上活化的AKT2却不

能复苏GGTIs下调生存素,再进一步,GGTIs在野生型p53和

p53不足的卵巢癌细胞株中均能抑制存活素的表达并诱导细胞

程序性死亡。这些资料表明GGTI-298和GGTI-2166不依赖于

p53而针对PBK/AKT和survivin类似途径来诱导凋亡[3]。

2抑制细胞信号传导通路疗法

研究表明,表皮生长因子受体(EGFR)在许多恶性肿瘤中呈高

表达,并与肿瘤的发生、转移、预后等紧密相关。Shih等在脑细

胞瘤中发现了原癌基因neu，Padly等证实该癌基因编码的

185kDa的蛋白质P185neu与EGFR的基因一样同CerbB具有

同源序列，故将EGFR基因命名为CerbB-1（HER-1），neu基

因命名为CerbB-2（HER-2）。近年来，又陆续发现了CerbB-3

（HER-3）CerbB-4（HER-4），组成了EGFR家族。此家族成

员均是具有酪氨酸蛋白激酶活性（TPK）的生长因子受体。

-2-

CerbB-2的过度表达与卵巢癌患者生存期、生存率及卵巢

癌的耐药性的发生紧密相关[4]。Herceptin作为人源性单克隆

抗体,与CerbB-2的细胞外部分有高度亲和力,能靶向结合于

表达CerbB-2的卵巢癌细胞,阻断配体介导的细胞信号传导，

影响上皮细胞生长，也可通过诱导抗体介导的细胞毒作用杀伤肿

瘤细胞。Mauricio等通过将