结构新颖的cyclin D1-CDK4抑制剂的QSAR研究【开题报告】 .pdfVIP

毕业论文开题报告

生物技术

结构新颖的cyclinD1-CDK4抑制剂的QSAR研究

一、选题的背景与意义

背景：

近年随着分子生物学技术的突飞猛进，肿瘤发病机制的阐述、抗肿瘤靶点的寻找、

新型抗肿瘤药物的开发以及治疗手段的创新和综合运用都有了长足的进步。自2001年

诺贝尔生理学和医学奖获得者发现细胞周期的关键调节因子——细胞周期依赖性蛋白

激酶CDKs和周期蛋白以来,终于解释了肿瘤发病机制。目前认为，肿瘤是一类渐进性

细胞周期调控机制破坏的疾病，在肿瘤细胞中细胞周期依赖抑制剂CDI基因常常出现突

变或缺失，使CDI对CDKs的负性调控作用降低或者完全丧失，这一现象引起了研究

人员的广泛关注。细胞周期及其相关分子的调控研究成为肿瘤研究的热点，而研发细胞

周期依赖激酶CDKs的抑制剂更是成为抗肿瘤药物的热点问题。

当前已经发现并命名的CDK激酶有CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、

CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13。CDK4通过与周期蛋白

Dl结合使底物磷酸化，控制G1时期的进行。由于正常细胞通常在G0~G1时期之间休

眠，要缓解肿瘤细胞对正常细胞的威胁，在G1阶段抑制肿瘤细胞生长要比在细胞周期

的其它阶段的程度大，因此CDK4成为基于CDKs抗癌药物设计中最吸引人的一个靶

标，研究其抑制剂也就具有相当重要的意义。而且直到09年，CDK4的单体结构才被

破解，通过对其三维结构的解析，对应用计算机辅助设计而获得CDK4的小分子抑制剂

的研究具有重要的指导和参考价值。

定量构效关系（QSAR）分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物

结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、

毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等）之间的定量关系，是药物研

究中的一个重要理论计算方法和常用手段。CoMFA自1988年提出以来，己经是最重

要的3D-QSAR研究方法之一，它是通过研究药物与受体非共价相互作用时的静电场和

立体场来探寻药物分子性质。结构新颖的cyclinD1-CDK4抑制剂的QSAR研究就是指

把抗肿瘤药物的研究即一种新型的cyclinD1-CDK4的有效抑制剂与计算机技术融合，在

药物分子设计、分子结构优化等方面，应用计算机分子模拟技术和理论化学计算方法研

究药物的作用机理，进而采用计算机辅助药物设计方法设计新的高效、低毒药物分子，

极大地提高了科研速度与成功率。

意义：

抗肿瘤药物的不仅能够治疗肿瘤挽救生命，同时能够满足当前市场的迫切需求带来

可观的经济效益。作为一类新型的抗肿瘤药物，CDKs抑制剂因其对细胞周期蛋白的失

控和肿瘤的发生具有密切关联，使得CDKs抑制剂的研究备受人们关注。其中，CDK4

作为调控细胞周期中的G1/S期的激酶，在肿瘤的发生中发挥着极其关键的重要作用。

更振奋人心的是，在09年CDK4的单晶结构首次成功分离得到，CDK4的三维结构也

终于被解析，这一重要的变化对于人们终于可以摆脱以往只能通过利用CDK2与抑制剂

的结合模式来判断CDK4与抑制剂结合模式带来的问题，为更加清晰的研究该酶的作用

机理及合理设计其抑制剂具有深刻的意义。

近年来高新技术的迅猛发展与应用，给医药研究与生产领域带来了一系列近乎革命

的变化，传统的研究思想与技术已远远难以满足企业的需求，高新技术已成为日常科研、

生产的常规手段。结构新颖的cyclinD1-CDK4抑制剂的QSAR研究正是在CDK4抑制

剂有效化学成分的发现过程中，应用计算机辅助筛选新技术、已知结构模拟技术、立体

结构对接技术、分子量能量计算，分子相互作用力预测等手段，寻找能与特定药物作用

靶点有效结合的分子结构作为研究对象，使科研工作的