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CyclinD1与乳腺癌的关系

作者：汪建新，陈峰，施亚周，郑建明现代分子生物学的发展已

逐渐进入到探讨肿瘤发生的细胞周期机制阶段，其机制为：肿瘤属于

细胞周期失控性疾病，所有体外或体内因素的作用都可以归结到影响

乳腺癌细胞的细胞周期，在细胞周期中，G1/S相转换处存在调控点，

通过对此点的控制可调节细胞周期进程。

1调节机制

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在G1/S期，细胞周期素D1（CyclinD1）是G1期进展的限速

控制因素，它的严密调控有赖于Cyclins-CDK-CAK-CKⅠ的相互作用，

其中细胞周期蛋白（Cyclins）是主要的调节因子。Cyclins包括Cyclin

D1、D2、D3、E、B1、B2、A等，在乳腺癌组织中CyclinD1起主要调

节作用：（1）CyclinD1的结构和生物学特性：CyclinD1家族包括3

个成员：CyclinD1、CyclinD2和CyclinD3，其中CyclinD2和Cyclin

D3多见于儿童急性白血病和恶性淋巴瘤，而乳腺癌和头颈部鳞癌组织

中主要表达CyclinD1。CyclinD1由位于染色体11q13的CCND1基因

编码，该基因是一个弱的基因，编码区内有较高的GC含量，约占61%，

基因末端有一个polyA尾（由69个腺苷酸残基组成）。CyclinD1由

295个氨基酸组成，分子量为34KD，CyclinD1靠近C端处存在1个

PES序列，富含Pro、Glu、Ser和Thr残基，这个残基在蛋白质降解

中起重要作用。与所有的其他周期蛋白一样，CyclinD1也含有重要

的区域：细胞周期素盒（Cyclinbox）。这是它与相应的细胞周期素依

赖性激酶（Cyclinsdependentkinaces,CDK）特异结合的部位。（2）

CyclinD1的功能及作用机制：CyclinD1在正常细胞的细胞周期G0

期开始合成，其水平在G1中期达到高峰，S期开始降解。在其后的周

期中维持低水平。在正常细胞中CyclinD1被认为能促进细胞周期，

与细胞增殖有关。在被敲除CCND1基因的小鼠，虽然其视网膜的一般

结构和细胞超微结构都能良好地维持，并且与正常发育的视网膜细胞

具有同样的功能，但视网膜的各层细胞数均减少，并且这种小鼠的乳

腺组织在妊娠期不能形成导管分支和乳腺小叶，这进一步证实了

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CyclinD1在正常细胞中的增殖作用，此功能也与CyclinD1促进细

胞癌变的机制密切相关。Rb蛋白是1种肿瘤抑制蛋白，在性别G1期

以低磷酸化型存在，并与转录因子E2F形成复合物，使EE2F处于失活

状态，阻止细胞进入S期。当CyclinD1与细胞周期素依赖性激酶（CDK4

或CDK6）结合后，就可以激活后者的磷酸酶活性，使Rb蛋白发生磷

酸化。高磷酸化的Rb蛋白因构象改变而与E2F分离，E2F被释放而发

挥其转录因子的效应，促进与DNA合成有关的基因转录，从而促进细

胞周期。（3）CyclinD1在正常乳腺组织中和乳腺癌组织中的表达：

CyclinD1在正常乳腺组织中的表达水平很低，采用免疫组织化学研

究发现，静止期和增殖期乳腺组织其免疫染色强度很弱或无，哺乳期

乳腺组织其表达也很弱，偶见散在性的阳性核，但是在同样的切片中

增殖细胞核抗原（PCNA）阳性表达者却占很高的比例，说明CyclinD1

在正常乳腺组织中的表达情况各家报道不一。大多数临床研究发现，

约有10%～25%的病例有CCND1基因的扩增，平均约为20%，而在乳腺

组织中CyclinD1mRNA及其蛋白的表达率分别高达25%~81%和

45%~83%。总的趋势是mRNA及其蛋白的表达水平明显高于基因扩增，

原因可能是CCND1基因除了可以扩增外，还可以与免疫球蛋白重链基

因等发生重排，以及基因转录或翻译后还可以被修饰，这些均可导致

CyclinD1mRNA及其蛋白表达水平增高。在乳腺导管不典型增生、导

管内原位癌、浸润性癌组织中CyclinD1阳性率的表达分别为7