糖尿病和高血脂症个体化药物治疗.ppt

他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆固醇的幅度在个体间差异由10％～70％不等常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大严重副反应例如横纹肌溶解大多发生在使用剂量过大或同时服用影响该类药物代谢的其他药物情况下个体化用药基因多态性药效学相关的基因多态性药动学相关的基因多态性Aguilar-SalinasCA,Atherosclerosis,1998,141:203-207药物效应个体差异第64页,共75页，5月，星期六，2024年，5月与他汀类药物药效学相关的基因多态性目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药物更倾向于改善携带高危心血管相关基因突变患者的心血管事件发生率及死亡率。药物效应个体差异第65页,共75页，5月，星期六，2024年，5月分子标记相关生理功能高危等位基因1载脂蛋白E（ApoE）在肝脏参与合成极低密度脂蛋白，参与脂质的准运和分布。ε4等位基因（与ε2和ε3等位基因比较）2β-纤维蛋白原促进动脉粥样硬化斑块的生成-450G/A(野生型为-450G/G)3胆固醇酯转运蛋白（CETP）胆固醇逆向转运过程的关键蛋白，介导不同脂蛋白间的脂质转换TapⅠ基因多态性的B1等位基因（对应的是B2的等位基因）4肝酯酶（HL）)脂解酶的一种，主要负责三酰甘油、LDL、HDL的代谢C等位基因（与T等位基因比较）药效学相关的基因多态性与他汀类药物反应性相关的分子标记第66页,共75页，5月，星期六，2024年，5月分子标记相关生理功能高危等位基因5脂蛋白脂肪酶（LPL）脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒和VLDL中的三酰甘油代谢发挥重要作用Asp（9）Asn基因突变6血小板糖蛋白Ⅲ诱导血管内皮细胞增殖PIA2多态性7基质降解酶Ⅰ一种基质蛋白，同动脉粥样硬化的血管重构和粥样斑块的破裂有一定关联性6A等位基因（与5A等位基因比较）8HMG-CoA还原酶胆固醇合成的限速酶，为他汀类药物作用的靶标SNP12和SNP299胆固醇7α羟化酶和ABC转运子G5/G8两者共同影响肝细胞内胆固醇含量ABCG8D19和CYP7A1启动子A-204C多态性药效学相关的基因多态性第67页,共75页，5月，星期六，2024年，5月药动学相关的基因多态性与他汀类药物药动学相关的基因多态性CYP450药物代谢酶阿托伐他汀和洛伐他汀都是Ｐ糖蛋白的底物ABC转运子家族（ABCtransporter）CYP3A4参与阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀的代谢氟伐他汀和西立伐他汀还有部分被CYP2C9及CYP2C8代谢普伐他汀不依赖于CYP系统代谢，主要以原形从体内消除有机阴离子转运子（OATP）普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀都为的OATP－Ｃ底物第68页,共75页，5月，星期六，2024年，5月CYP3A4A-290G基因突变阿托伐他汀治疗52周后，启动子区为GG纯合子者血清LDL-C水平明显高于野生型等位基因携带者。KajinamiK,AmJ.Cardiol.2004,93(1):104-107第69页,共75页，5月，星期六，2024年，5月CYP3A4M445T基因突变阿托伐他汀治疗前，MT杂合子血清LDL-C比MM纯合子低11.2%(P=0.02)，表明这个突变直接影响基础脂质代谢治疗后，MT杂合子血清LDL-C降低的幅度虽然无统计学意义，但两组之间血清LDL-C绝对值的差距进一步扩大，提示M445T变异也可能影响阿托伐他汀的疗效。KajinamiK,AmJ.Cardiol.2004,93(1):104-107第70页,共75页，5月，星期六，2024年，5月CYP2C9*3基因型Kirchheine等研究了CYP2C9*3对氟伐他汀药动学的影响，发现口服氟伐他汀后，*3/*3基因型健康受试者口服氟伐他汀的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是*1/*1基因型受试者的3倍，峰浓度（Cmax）是*1/*1受试者的2倍。因此，*3/*3基因型的个体需要考虑由于被代谢的他汀类药物浓度过高产生的副作用。Kirchheine.ClinPharmacolTher2002,71:286-296第71页,共75页，5月，星期六，2024年，5月MDR1基因C3435T多态性服用阿托伐他汀后女性CC型携带者血清LDL-C下降最少。男性中则无此种相关性。各基因型组LDL-C升高的幅度依次为CC＞CＴ＞ＴＴ第72页,共75页，5月