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膜蛋白研究正当时，CLDN18.2靶点是“明星”

前言

近年来全球药物研发突飞猛进，既有“老而弥坚”的靶点，也有新发

现的靶点，但是膜蛋白相关的靶点依然是热门，比如EGFR、VEGFR、

HER2、LAG3、GPC3、TIGIT、BCMA、CLDN18.2等等。据统计已批准

上市的药物中，有超过50%以膜蛋白为靶点。

01CLDN18.2治疗实体瘤的“明星”靶点

据PharmSnap数据库统计，目前以Claudin18.2为靶点的在研药物

超过90款，从单克隆抗体到不同免疫调节机制的双特异性抗体、

CAR-T细胞疗法、ADC、肿瘤疫苗等。但目前尚无Claudin18.2靶点

药物上市，处于临床阶段的有41款，其中达到临床3期的仅有1款。

我国引领了该靶点的研发布局，有70款在研药物（占全球的81.4%），

因此为国内药企出海带来良好的机会。

Zolbetuximab是第一个开发的靶向Claudin18.2的药物。历经十年，

更是取得令人惊喜的数据：3期SPOTLIGHT研究发现生存期OS达到

18.23个月。胃癌是一种预后极差的难治性肿瘤，全球死亡病例在所

有癌症类型中排名第三。现有药物治疗技术，晚期胃癌的生存期仅为

12-13个月，亟需能够延长生存期的治疗方案。Zolbetuximab可能会

成为首个靶向Claudin18.2获批上市的药物。

Osemitamab是全球正在开发的第二代Claudin18.2靶向抗体。作为

一种高亲和力人源化抗claudin18.2单克隆抗体，具有增强的抗体

依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。该药物目前正

在美国和中国进行1/2期试验评估。2月17日，中生尚健宣布自主

研发的靶向CLDN18.2-CD47双抗项目获得NMPA批准开展临床试验，

适应症为CLDN18.2阳性晚期恶性实体肿瘤。本项目于2022年10月

获得美国FDA批准开展临床试验。

从中国国家药监局药品审评中心（CDE）查到，易慕峰的IMC002注射

液获批临床。IMC002是基于高特异性VHH纳米抗体靶向CLDN18.2的

CAR-T产品，美国FDA已于今年3月批准该产品的IND申请。注射液

拟开发用于CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤，包括但不限于

晚期胃癌/食管胃结合部癌、晚期胰腺癌等。

02CLDN18.2靶点是什么呢？

CLDN18.2（claudin18.2）是紧密连接蛋白家族成员，属于四次跨膜

蛋白。CLDN18.2是一种高选择性的生物标志物，在正常组织中表达

有限，常在胃癌/胃食管结合部(GC/GEJ)癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、

头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌等多种原发性恶性肿瘤的发生发展

过程中异常表达。CLDN18.2参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。

CLDN18.2可作为肿瘤诊断和治疗的潜在特异性标志物。

03膜蛋白特点和制备难点

膜蛋白的结构使其在制备过程中难获得。如存在于膜上，大多难溶于

水，在制备过程中需要脂质或去垢剂包裹。在外源表达过程中容易损

伤细胞，造成表达量低。在纯化时由于脂类存在，蛋白会有损失，回

收率低，且提取周期长对工艺要求高。蛋白与膜分离后，构象难维持

易聚集失活。因此，选择合适的膜蛋白表达平台十分重要。

指标VLPDetergentSMA-Nanodisc

Elisa包被可直接包被不可直接包被可直接包被

活性较好最好较好

稳定性较稳定不稳定较稳定

较纯（只有目的蛋较纯（只有目的蛋

纯度混合物

白）白）

SPR/BLI可检测可检测，需调整适合检测

制备周期较长，成制备周期较长，成

需考虑因素制备周期较短

本较高本较高

注：以上指标是V