肿瘤与新生淋巴管.pptVIP

3.3淋巴管内皮特异性标记物**主要内容**0504020301淋巴系统的结构和功能肿瘤淋巴管特点淋巴管标记物研究进展淋巴管生成的分子调节机制抗肿瘤淋巴管生成的治疗4.1VEGF家族**血管内皮生长因子家族(vascularendothelialgrowthfactorfamily，VEGFs)包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及血小板生长因子(placentagrowthfactor，PIGF)，它们具有相似的氨基酸序列，但各自的调节机制、表达模式以及结合的受体却有很大不同VEGF家族调控着血管生成、淋巴管生成、血管通透性及内皮细胞存活4.1VEGF家族**受体配体表达范围VEGFR-1VEGF-AVEGF-B血管内皮细胞VEGFR-2VEGF-AVEGF-CVEGF-DVEGF-E血管内皮细胞淋巴管内皮细胞VEGFR-3VEGF-CVEGF-D胚胎早期:血管内皮细胞胚胎后期及出生后:淋巴管内皮细胞4.1.1VEGF-C/D**VEGF-C/D的结构特点VEGF-C和VEGF-D是首先被确认能在体内介导新生淋巴管生长的生长因子。VEGF-C也称血管内皮生长因子相关蛋白(VRP)，是高度保守的分泌性糖蛋白，也是首先发现能与VEGFR-3结合的配体。它可与VEGF-D构成亚群，以前体蛋白原的形式分泌，成熟的VEGF-C的结构中包含信号序列、N-和C-末端以及VEGF同源域(VEGFhomologydomain，VHD)。4.1.1VEGF-C/DVEGF-C/D的结构特点**VEGF-D，也称c-fos介导的生长因子(c-fos-in-duedgrowthfactor，FIGF)，它与VEGF-C有61%的序列相同，也含有VEGF家族所特有的8个保守的半胱氨酸残基以及富含半胱氨酸的COOH端，两者在人类内皮细胞上结合相同的受体。01VEGF-D的蛋白水解过程与VEGF-C相似，蛋白水解的过程也可调节其生物学活性和受体特异性，在淋巴管生成中发挥作用。但VEGF-D在鼠类仅与VEGFR-3结合，表明VEGF-D在鼠类和人类中可能有不同的功能，这是与其它VEGF家族成员不同之处。024.1.1VEGF-C/D**VEGF-C/D促淋巴管生成的作用机制4形成VEGF-C/D-VEGFR-3信号通道肿瘤细胞分泌出VEGF-C/D无活性的前蛋白3被激活的VEGF-C/D蛋白与特异性表达于淋巴管内皮细胞上的受体VEGFR-3结合此蛋白通过丝氨酸蛋白纤溶酶等蛋白酶水解作用去掉C端和N端后形成VEGF-C/D的活性形式4.1.1VEGF-C/DVEGF-C/D促淋巴管生成的作用机制**VEGF-C/D-VEGFR-3信号通道路可能通过以下转导途径发挥作用,即VEGF相关蛋白与VEGFR-3L结合后导致VEGFR-3L磷酸化并激活结联蛋白,使后者的SH2区与PTB区结合而发生自身磷酸化。磷酸化的结联蛋白可与调节蛋白Grb2的SH2区结合,并促进Grb2的SH2区与尿嘌呤核苷酸释放因子SOS结合形成复合体。此复合体激活Ras信号转导通路,并最终诱导细胞的有丝分裂途径。导致淋巴管生成、增生、扩张,从而促进恶性肿瘤细胞向区域淋巴结转移。肿瘤细胞分泌的VEGF-C和VEGF-D能够对肿瘤间质压产生重大影响，间质压的增高可能是肿瘤细胞侵入血管和淋巴循环进行转移的一条重要途径。4.1.1VEGF-C/DVEGF-C/D与恶性肿瘤**在人类许多恶性肿瘤包括甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、皮肤黑色素瘤、口腔鳞状细胞癌等,肿瘤原发癌组织中VEGF-C/D的表达与区域淋巴结转移、某些肿瘤的标志物以及某些特定基因有一定关系。文献报道,VEGF-C在恶性肿瘤中的表达水平明显高于良性病变,其表达与一些特异性的肿瘤标志物如AFP、C-erbB-2、VEGF等也呈正相关。4.1.2其他有关因子**Hsieh等对卵巢癌的研究发现,Her2/neu过表达与VEGF-C、VEGF-D表达呈正相关。Yang等对乳腺癌的研究亦有相似结果。某些炎症因子,如IL-1β、TNF-α等也可显著上调VEGF-C的表达,间接促进淋巴管形成。Prox1-Wigle等发现敲除Prox1基因后,静脉内皮细胞无法向淋巴内皮细胞定向分化;胚胎发育时以出芽方式自静脉内皮细胞生成淋巴管的过程受阻;表明Prox1是淋巴管生成最基本的调控因子。Hong等采用基因转染等