医药生物-全球前沿创新药专题报告：再看RAS突变：pan-RAS抑制剂.docxVIP

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全球前沿创新药专题报告医药生物

全球前沿创新药专题报告

医药生物/行业专题报告/2024.12.03

投资评级

投资评级:看好(维持)

最近12月市场表现

23%

12%

2%

-9%

-20%

-30%

医药生物沪深300

上证指数

分析师华挺

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分析师赵千

SAC证书编号：S0160524020001zhaoqian@

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证券研究报告

再看

再看RAS突变：pan-RAS抑制剂

核心观点

核心观点

初代KRAS抑制剂缺陷之一：仅抑制RASOFF效果不佳，关键在于同时抑制RASONOFF：正常细胞中，RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控；而突变形式的RAS蛋白，可以在没有上游激活信号的情况下始终保持“ON”状态，导致细胞不受控制地生长。目前已上市的初代KRAS抑制剂主要通过结合KRASG12C突变蛋白的“OFF”状态来发挥作用的，然而仅抑制OFF状态带来显著局限：只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。因此靶向RAS蛋白的关键在于同时抑制ON和OFF两种状态的RAS蛋白，目前策略是同时靶向SwitchI/II两个口袋。

初代KRAS抑制剂缺陷之二：选择性抑制单一突变类型、应用空间有限，pan-RAS抑制剂打开适应症空间：RAS突变类型众多，且在不同的癌种中突变概率差异显著。目前已上市的初代KRAS抑制剂仅选择性靶向G12C这一个突变类型，适应症也主要局限于G12C占比相对较高的NSCLC这一红海适应症，对于G12D/V占大多数的胰腺癌与结直肠癌束手无策，而pan-RAS抑制剂相较于单突变KRAS抑制剂的患者池所覆盖的患者人群更广阔。

pan-RAS抑制剂领头羊RMC-3236读出亮眼数据，蓝海市场胰腺癌有望迎来新突破：RMC-3236作为全球pan-RAS抑制剂的领头羊近期率先读出

1期数据，单药治疗2L+胰腺癌患者取得了非常亮眼的数据。可以看到无论是疾病响应（ORR及DCR）还是患者实际临床获益（PFS及OS），RMC-3236治疗组和现有标准疗法化疗相比都有显著优势（非头对头比较），随着OS数据的进一步成熟以及未来3期数据的读出，RMC-3236有望替代化疗成为2L+胰腺癌标准疗法，为胰腺癌新突破。

投资建议：建议关注国内同靶点布局企业的临床研发进度：璎黎药业、百济神州、泽璟制药和加科思。

风险提示：临床研发进度不及预期、新药上市审评审批速度不及预期、市场竞争格局恶化。

行业专题报告

行业专题报告/证券研究报告

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内容目录

内容目录

1再看RAS突变 4

1.1仅抑制RASOFF效果不佳 4

1.2如何同时抑制RASONOFF 5

1.3下一代RAS抑制剂:Pan-RAS抑制剂（广泛性RAS抑制剂） 6

2蓝海适应症：PDAC（胰腺癌） 7

2.1PDAC存在极大临床未满足需求 7

2.2RAS是PDAC主要驱动基因 8

3全球Pan-RAS抑制剂布局情况 9

4Pan-RAS抑制剂先行者：RMC-6236 10

4.1REVOLUTION的“三复合物”平台 10

4.2RMC-6236临床1期结果 11

4.3RMC-6236临床3期设计方案及时间表 14

5风险提示 15

图表目录

图表目录

图1.RAS位于细胞增长分化调控的枢纽节点 4

图2.RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控 5

图3.同时靶向SwithI/II是抑制RASON的关键 6