免疫耐受课件.ppt

15免疫耐受阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。阴性选择:能与DC或M?提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别自身抗原的SP细胞则发育成熟。15免疫耐受15免疫耐受阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。15免疫耐受Fas/FasL基因突变——易发生自身免疫性疾病，如SLE15免疫耐受15免疫耐受基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病骨髓微环境不成熟B细胞成熟B细胞结合抗原克隆删除，自身免疫耐受15免疫耐受诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原有两类：体内各组织细胞普遍存在的自身抗原(ubiquitousself-antigen)，它们亦表达于胸腺及骨髓基质细胞。组织特异抗原（tissue-specificantigens）。近来研究发现，部分内分泌相关蛋白，如胰岛素及甲状腺球蛋白，可表达于胸腺髓质区上皮细胞，这类蛋白虽为组织特异性，由于受自身免疫调节基因（autoimmuneregulatorgene,AIRE）编码蛋白调控，亦可在胸腺髓质上皮细胞的表达，从而发生针对组织特异性抗原T细胞克隆的消除。若AIRE基因缺陷，这些蛋白不能在胸腺髓质上皮细胞表达，相应自身反应性T细胞可能逃逸阴性选择而进入外周血，可引起多器官特异自身免疫病，在临床上表现为多种内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症。15免疫耐受注意：★除部分内分泌相关蛋白外，其他组织特异性抗原，并不在胸腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的T及B细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。★另外，某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低，也可导致相应自身应答性T、B细胞逃脱阴性选择。在外周耐受机制的控制之下，这些自身应答性T、B细胞正常情况下处于克隆无能（clonalanergy）或克隆不活化（clonalinactivation）状态。但这些自身应答性T及B细胞有致自身免疫病潜在危险。15免疫耐受二、外周耐受机制：成熟T细胞或B细胞，对自身抗原和非自身抗原的耐受机制不同。（一）克隆清除及免疫忽视（自身抗原）对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，在外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。15免疫耐受1、克隆清除：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，引起克隆清除。（抗原浓度高+无辅助信号→克隆清除）2、免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunologicalignorance）。（抗原浓度低→免疫忽视）15免疫耐受将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。在自然情况下，这些免疫忽视的自身应答性T细胞，会因感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用，诱导免疫应答，产生效应T细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。举例：EAE15免疫耐受（二）克隆无能及不活化（自身抗原）（1）iDC提呈自身抗原时：低表达共刺激分子，不能分泌IL-12，使得自身应答性T细胞无能。（2）表达自身抗原的组织细胞通常不表达共刺激分子；（3）B细胞耐受维持时间短，但由于T细胞耐受时间长，没有Th细胞的辅助，只有第一活化信号的B细胞亦不能产生抗体。（无辅助信号→克隆无能）15免疫耐受15免疫耐受（三）免疫调节细胞的作用在胸腺髓质区，CD4+CD25+Foxp3+T细胞被自身抗原肽-MHCⅡ类分子活化，发育为Treg，输出胸腺，定位于外周淋巴器官，抑制自身应答性T、B细胞的免疫应答。在外周亦可诱导产生Treg细胞及具有免疫抑制功能的其他类型的调节性T细胞，它们经分泌IL-10及TGF-β等细胞因子，抑制自身应答性T、B细胞的免疫应答。在人类，麻风分枝杆菌可引起Treg细胞的优势活化，从而抑制Th1细胞应答，导致免疫系统不能杀菌及抑菌。因此，患有瘤型麻风的患者体内虽有Ab，但对