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糖酵解在肺动脉高压中的基础与转化研究进展

【摘要】肺动脉高压(PH)是指由多种异源性病因和不同发病机制导致肺血管结构

或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床病理生理综合征,最终发

展成右心衰竭甚至死亡。PH的病理特征主要表现为肺动脉和右心室重塑。近年

来,糖酵解在PH肺血管和右心重构中的作用受到广泛关注。本文主要综述糖酵解

在PH中的基础与转化研究最新进展。

【关键词】高血压,肺性;糖酵解;肺动脉平滑肌细胞;线粒体

肺动脉高压(pulmonaryhypertention,PH)以平均肺动脉压力升高和右心室

衰竭为特征,其主要病理特征包括内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞异常增殖、血

管收缩、炎症浸润和外膜纤维化[1]。在PH的发病过程中糖酵解通过介导肺血管

细胞功能障碍发挥关键作用[2-4]。近年来,研究发现靶向糖酵解可抑制PH相关

的血管与右心室重塑,并改善血流动力学[5]。本文就糖酵解在PH中的基础与转

化研究进展进行综述。

1糖酵解与PH

1.1肺血管内皮细胞糖酵解与PH

糖酵解介导的内皮细胞功能障碍在PH的病理生理过程中发挥着至关重要的

作用[6-7]。Smolders等[8]在体外培养的PH肺血管内皮细胞中检测糖酵解关键

基因的表达,发现葡萄糖转运蛋白1、己糖激酶(hexokinase,HK)、乳酸脱氢酶代

谢酶的mRNA表达水平显著升高。在PH患者和啮齿动物模型的肺血管内皮细胞中,

果糖-26-二磷酸酶3(fructose-26-biphosphatase3,PFKFB3)的表达和活性显

著升高。与对照组相比,敲除内皮细胞中的PFKFB3能够减轻PH的血管平滑肌细

胞增殖、内皮损伤和炎症细胞募集,同时降低细胞生长因子(如PDGFB和FGF2)与

促炎因子(如CXCL12和IL-1β)的表达[9]。

研究发现,控制氧化还原状态和线粒体代谢的金属复合物铁-硫(Fe-S)簇缺

陷介导内皮代谢重编程,参与PH进展[10]。BOLA3(BolA家族成员3)在Fe-S簇的

合成中起调节作用,其突变可导致多种线粒体功能异常综合征。研究人员发现,

在缺氧肺血管内皮细胞和多种PH动物模型中,BOLA3的表达水平下调;BOLA3是将

Fe-S簇依赖的氧化呼吸与甘氨酸稳态和内皮细胞代谢重编程相连接的关键节点,

对PH的病理过程至关重要[11]。

1.2肺动脉平滑肌细胞(pulmonaryarterialsmoothmusclecells,PASMC

s)糖酵解与PH

PASMCs增殖是PH肺血管重塑的核心[12-13]。在血管重塑过程中,PASMCs

从静止的“收缩”表型转变为高度迁移和增殖的“合成”表型;这一表型转换受

到糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代谢的变化驱动[14]。在特发性PH中,PASMCs

的能量生成方式由线粒体氧化磷酸化转变为糖酵解[15]。3-溴丙酮酸是一种糖酵

解抑制剂,能够改善缺氧诱导PH的血流动力学指标。3-溴丙酮酸能抑制PASMCs

中HK-2表达增加和乳酸浓度升高,抑制糖酵解,减轻PASMCs的增殖和迁移,有效

逆转PH相关的肺血管重构[16]。另外,miR125a-5p可通过靶向HK-2,抑制PASMC

s糖酵解和增殖,从而改善动脉型肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertenti

on,PAH)[17]。

在PH患者和PH动物模型的肺动脉,以及血小板衍生生长因子处理的PASMCs

中,PFKFB3表达显著上调,抑制PFKFB3通过下调ERK1/2和calpain-2的磷酸化

水平,减轻PAH血管重塑[18]。醛脱氢酶家族1A3介导PASMCs的糖酵解和增殖,

敲除PASMCs中的醛脱氢酶家族1A3可以缓解PH小鼠模型的血管重塑[19]。研究

报道腺苷酸激酶4(adenylatekinase4,AK4)能促进代谢重编程和肿瘤转移;在P

ASMCs中慢性缺氧以缺氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor-1α,HIF-1

α)依赖性方式上调AK4表达,而敲低AK4则抑制PASMCs增殖,同时糖酵解水平降

低[20]。

糖酵解酶α-烯醇化酶(alpha-enolase,ENO1)参与调控PASMCs的代谢重编

程和增殖表型。在PH患者和动物模型中,ENO1水平升高,沉默或抑制ENO1能够

减少PASMCs的糖酵解和增殖,并诱导其凋亡;相反,过表达ENO1则通过激活AMPK

-Akt途径促进PASMCs增殖和抗凋亡表型转